這是 KDIGO (The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，一個致力於制定以實證醫學為基礎的腎臟病臨床指引的國際組織)，於 2021出版的腎絲球疾病治療指引 ( Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases)，因為太重要了，所以我們將讀書摘要與所有的人分享。
全文連結於此 (link)，雖然我們盡力維持內容的正確性，若閱讀有疑義時還請以原文為正解。我們將為每章建立一個單元，各章節連結如下，我們也會建立相關的臨床病例、病理切片及文獻整理，若對您有幫助，也希望給我們一些回饋。
Chap 10 : 狼瘡性腎炎 ( Lupus Nephritis )
♠ 這是宋瑞祥與胡元瑞醫師的詳細版本，全文近兩萬五千字，謝謝他們在分享醫學知識的努力
粗體：治療指引；♥ 指引細項；♦ 內文摘要；♣ 附圖說明
♦ 系統性 ( 全身性) 紅斑性狼瘡 ( systemic lupus erythematous，SLE ) 患者終其一生發生狼瘡性腎炎( lupus nephritis , LN) 的機率，根據不同族群的研究，約略為20%~60%。
♦ SLE 病患若疾病侵犯腎臟則有較高的死亡率，尤其是腎衰竭的病患。
♦ 治療狼瘡性腎炎的終極目標為：確保腎功能、減少慢性腎臟疾病和腎衰竭相關的併發症及死亡、同時盡可能使藥物相關的毒性降到最低。
♦ 本章針對 SLE 合併腎臟侵犯的成人，尤其是紅斑性狼瘡中與免疫複合物導致 ( immune complex-mediated) 的腎絲球腎炎 (又稱為狼瘡性腎炎) 提出處置建議，但 SLE 病人其他類型的腎損傷也有相關探討。
♦ 關於兒童的狼瘡性腎炎的資訊有限，但針對兒童狼瘡性腎炎的處理原則也在治療要點10.3.3 中列出。
10.1 診斷
治療要點 10.1.1：在系統性紅斑性狼瘡 ( SLE) 診斷腎臟侵犯的方法 (Fig 85)
Fig 85 系統性紅斑性狼瘡腎臟侵犯的診斷方法
♦ SLE的病人應需要積極、規律的追蹤，因為腎臟侵犯可以在臨床上持續很長的時間沒有症狀。
♦ 狼瘡性腎炎的發生率與種族/人種、及年齡相關，特別是在亞裔、加勒比海-非裔、西班牙裔族群要保持高度懷疑。
♦ 在兒童就發病的SLE相較於成人才發病的病人，有較高的LN發生率，嚴重度也較高。
♦ 雖然目前的建議是以蛋白尿 500 mg/d 作為進一步檢查的閥值，但考量到有些輕微蛋白尿是生理性的，且為了避免不必要的腎臟切片，很重要的是要知道蛋白尿的嚴重度在嚴重、活動的腎炎變異很大，有時亦可表現為相對的 ”微不足道” (insignificant)。
♦ 一個整體的評估應包含臨床、尿液、和實驗室檢查變項，且需反覆檢查以記錄異常的報告隨著時間之進展，這在告知臨床處置的決定時很重要。
♦ 然由於臨床表現不一定與腎臟侵犯的程度或嚴重度有相關，腎臟切片有助於確認診斷、評估疾病活動度 ( activity) 和慢性度 ( chronicity) 、以及告知治療計畫及預後。
♦ 腎臟切片應由有經驗的腎臟病理科醫師判讀，並根據 ISN/RPS 法則進行分類。
♦ 電子顯微鏡有助於確認組織的細微結構，例如足細胞 (podocyte) 的損傷程度及嚴重度，和免疫沉積物 ( immune deposit) 的位置。
♦ 臨床醫師應注意影響到腎實質中不同構造之活動性、或慢性的組織學表現的詳細描述，尤其是關於有回復可能的活動性病變，對比無法以免疫抑制劑治療的不可逆損傷 ( Fig 86)。
Fig 86 狼瘡性腎炎腎臟切片報告所包含活動性與慢性度的項目
10.2 治療
10.2.1 狼瘡性腎炎病人的一般處置
建議 10.2.1.1：除非有禁忌症，建議 SLE 病人，包括有狼瘡性腎炎 ( LN) 的病人使用 hydroxychloroquine (羥氯奎寧) 或其他等效價的抗瘧疾藥物治療 (1C)
♦ 本建議較重視在觀察性研究中所報告 hydroxychloroquine 多種的好處 (包括較低再發率、腎臟損傷的進展和、血管相關的併發症)，及以一般而言較佳之安全性問題。此建議較不在意缺乏大型的前瞻性 RCT 資料。
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ 在 SLE 中使用抗瘧疾藥物報告過的好處包括更低的復發率（包括腎臟）、較高的治療反應、抗磷脂抗體 ( antiphospholipid antibody) 病人較低的心血管和血栓事件的發生率、更少的器官損傷、改善膽固醇、和較佳的骨密度維持。
♦ 懷孕婦女使用 hydroxychloroquine 可降低 SLE 的疾病活動度，對於母體和胎兒都具有可接受的安全性。
♦ 重大的副作用少見，包含皮膚紅疹、色素沉著、肌肉無力、視力改變或是視力喪失。
♦ Hydroxychloroquine 可能會沉積在溶酶體 (lysosome) 中形成磷脂沉積 (phospholipidosis)，可在足細胞堆積成多層狀的斑馬體，臨床上容易與法布瑞氏症 (Fabry disease) 混淆。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 中度品質等級的資料支持在 SLE 病患上使用 Hydroxychloroquine 有效益，但在LN 中，目前的證據僅限於觀察性研究和事後分析。
♦ 在一項包含 47 名病人的 24 週 RCT，Canadian Hydroxychloroquine Study Group 指出，停止使用 Hydroxychloroquine 的 SLE 病人復發的比率比持續使用的人高 (風險比 2.50, 95%信賴區間 : 1.08~5.58)。而嚴重 LN 復發的頻率也增加，但未達到統計意義。
♦ 一篇包含 1982 年至 2007 年間 95 篇報告 (其中 5 篇為 RCT ) 的系統性文獻回顧 ( systematic review) 指出，使用 hydroxychloroquine 可以預防 SLE 復發並提高患者的長期存活率，其毒性不常見、輕微、且通常是可逆的。在懷孕時使用hydroxychloroquine 與疾病活動度減少相關，但不會對胎兒造成傷害。
♦ 低度品質的觀察性研究指出，hydroxychloroquine 可能對腎臟有益、對感染有保護作用，並可能提高 LN 病人的完全緩解率。因為研究的限制、間接性、和不夠精確，這部分證據等級較低，但由於效應值（effect size）大，此類研究的證據等級已被提升。
♦ 有兩篇觀察性研究指出 hydroxychloroquine 治療和降低 LN 病人的死亡率有關，但此項結果 (outcome) 的證據等級非常低。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 工作小組判斷預防器官損傷和血管併發症的潛在益處對病人是重要的。工作小組同時認為 hydroxychloroquine 有較低風險的不良事件對病人也是重要的。
♦ 因此工作小組認為，在被充分告知下，比起不治療，幾乎所有目標族群的病人都會選擇使用 hydroxychloroquine。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ 在某些國家 hydroxychloroquine 是昂貴的藥物。因此在資源不足的地方，用結構相近、相同機轉、但費用較低廉的氯奎寧 (chloroquine) 是可接受的替代方案。
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 因為在葡萄糖-六-磷酸鹽去氫酵素缺乏症（蠶豆症，Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD deficiency）病人有溶血風險，男性在開始hydroxychloroquine 治療前應檢查 G6PD 酵素濃度，尤其是非洲、亞洲或中東裔。不過，根據最近的一篇研究，此風險似乎很低。
♦ 所有人都應在治療前接受初始 ( baseline) 視網膜檢查，並每年檢查一次眼睛，尤其在使用 5 年後。
♦ 臨床醫師須認知，抗瘧疾藥物在長期使用或有高累積劑量時，可能有心臟毒性，例如鬱血性心衰竭或傳導異常。
♦ Hydroxychloroquine的劑量是 6.5 mg/kg 理想體重，或 400 mg/d，維持劑量應減至 4~5 mg/kg/d。在 eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 的病人，劑量應減少 ≧25%。
理論基礎 (Rationale)
♦ 多篇觀察性世代研究資料顯示 hydroxychloroquine 治療 SLE 有多種益處，特別是降低疾病復發和器官損傷的發生率，和相對低的藥物不良事件 (包括眼毒性)。
♦ 雖然證據品質相對較低，但在益處和潛在風險的整體平衡考量，成為建議將其列為 SLE 病一般處置的基礎。
治療要點 10.2.1.1：用以治療 LN 及減少疾病或治療所造成的併發症之輔助治療 (adjunctive therapies)，應考慮給予所有病患 ( Fig 87)
Fig 87 減少狼瘡性腎炎或其治療之併發症的方法
♦ 雖然上述許多建議一般也適用於接受免疫抑制治療的蛋白尿腎臟疾病病人 (第1章)，但有些風險和 SLE 和 LN 病人特別相關。
♦ 與一般族群中年紀及性別相符的對照組比起來，SLE 病人有較高的死亡率。死亡的主要原因包含感染、心血管併發症和慢性腎臟病 (尤其是腎衰竭)。
♦ 早期死亡者多和感染或狼瘡活動度相關；心血管和惡病症的併發症，及腎衰竭相關之死亡為晚期死亡的原因。
狼瘡性腎炎病人的心血管併發症
♦ SLE 病人的心血管併發症有傳統的 ( 血脂異常、吸煙、肥胖等) 和非傳統的 (蛋白尿、發炎等) 危險因子。
♦ 病人通常有多種危險因子，可能續發於疾病相關的器官損傷 (尤其是慢性腎衰竭、高血壓、蛋白尿) 或治療 (如類固醇和鈣調磷酸酶抑制劑 [calcineurin Inhibitors，CNI] ) 引起。
♦ 定期評估各種危險因子並及時治療，對於預防早期心血管併發症非常重要。
狼瘡性腎炎患者的感染症
♦ 感染是 LN 病人死亡的主要原因，尤其是在接受高強度免疫抑制劑的治療初期，感染相關之死亡更為常見。
♦ 資料顯示在亞洲，感染症相關不良事件的發生率較高。可能與延遲就醫和較晚得到適當的醫療照護有關。
♦ 避免過度的免疫抑制是降低感染風險和不良後果 ( outcome) 的重要措施。
♦ 預防肺囊蟲 ( Pneumocystis) 是接受器官移植病人的標準治療，但在接受高劑量類固醇且沒有 HIV 的患者仍有爭議，而且在 SLE 病人只有少數資料。
♦ 與抗生素相關的藥物不良反應在狼瘡患者中並不少見，在一項早期調查中，31%的患者對磺胺類藥物過敏，其中 1/5 的病人還因藥物不耐受導致 SLE 惡化。
♦ 在泰國一項包含 132 位各種結締組織疾病病人的回溯性研究中，TMP-SMX 對於預防肺囊蟲肺炎有效，使用預防性藥物的 SLE 病人中，藥物不良反應率只有9.4%。
♦ 然而，日本最近的一篇回溯性研究指出，在接受 TMP-SMX 常規劑量的 SLE 病人中，藥物過敏率為 41.9%，但若在 9 中天逐漸增導入，則僅為 10.7%。
♦ 肺囊蟲肺炎是免疫抑制患者的嚴重併發症，可能導致死亡，所以應積極預防，並須考量到病人的過敏體質
♦ SLE 患者的帶狀皰疹發病率是健康對照組的 2~10 倍，但是否預防性給予抗病毒藥劑尚無定論。
♦ 可使用的帶狀皰疹疫苗包括活性減毒疫苗 Zostavax 和佐劑重組疫苗 Shingrix。一般來說，免疫抑制者應避免使用活性減毒疫苗。目前沒有帶狀皰疹重組疫苗在SLE 的效用數據，且佐劑是否會影響疾病活動度尚有疑慮。
♦ 小兒麻痺疫苗接種是否會造成狼瘡復發亦有疑問，流感疫苗接種的資料則是矛盾的。
♦ 在使用高劑量免疫抑制劑治療後，對疫苗接種的反應會降低。
避孕和懷孕
♦ 與健康個體相比，LN 病人懷孕時有較高的母體併發症，及較差的胎兒結果 ( outcome)，尤其是處於 LN 活動期時風險更高。
♦ 狼瘡常用的一些藥物在懷孕期為禁忌，例如MMF、cyclophosphamide 及warfarin。
♦ 在適孕年紀的病人應儘早諮詢避孕或懷孕的相關問題。
♦ 病人應與產科醫師討論避孕的選擇和方法。偏好口服避孕藥者，若抗磷脂抗體陰性且有穩定的低疾病活性度，可使用 estrogen-progestin 避孕藥，其中 ethinyl estradiol 不高於30μg
♦ 中到高度疾病活性的病人，使用只含黃體素的避孕藥較佳
♦ 考量到血栓栓塞的風險，含雌激素的避孕藥應避免使用於有抗磷脂抗體或是有血栓病史的病人
♦ 從在接受化療的女性的資料顯示，性腺激素釋放素（Gonadotropin-Releasing Hormone，GnRH）類似物 ( analogues) 可有效降低早發性卵巢衰竭發生率，而口服避孕藥的性腺的保護作用則有不同報告結果。
♦ 對於接受cyclophosphamide治療的病人，尤其是累積劑量較高者，應考慮使用性腺激素釋放素促進劑 ( Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH agonist ) 或冷凍保存精子和卵母細胞。
骨質健康
♦ 長時間使用高劑量類固醇治療會增加骨質流失風險。
♦ 類固醇累積劑量會影響孩童的最高 (peak) 骨質量及生長。
♦ 個別病人的骨折風險可用人口學 ( demographics) 及臨床病史、類固醇使用劑量、和骨折風險評估工具 ( Fracture Risk Assessment Tool，FRAX) 的分數評估。
♦ 建議 LN 病人補充鈣 (適當攝取量1000~1200 mg/d) 和維生素D，並根據個體風險考慮口服雙磷酸鹽 (bisphosphonates)。
狼瘡性腎炎患者的惡性腫瘤
♦ SLE 病人發生惡性腫瘤的風險較高，包括非何杰金氏淋巴瘤 ( non-Hodgkin’s lymphoma)、肺癌、肝癌、外陰/陰道癌、甲狀腺癌、非黑色素瘤之皮膚癌。若有使用 cyclophosphamide治療的病人，罹癌的風險更高 (尤其是膀胱癌)。
♦ 針對於 SLE 病人的特別癌症篩檢指引不是缺乏，就是大多基於專家意見，因此目前通常沿用當地一般族群的癌症篩檢政策。
♦ 儘管目前有初步證據顯示人類乳突病毒（Human papillomavirus，HPV）疫苗在 SLE 病人的有效性和安全性，但疫苗是否可能誘發 SLE 或類狼瘡疾病尚有爭議。
10.2.2 第 1 類 ( class I ) 或第 2 類 ( class II ) 狼瘡性腎炎
譯註 : “class” 不能翻譯成 “期”，因為 LN 不是由 “第 1 期” 依序進展到 “第 6 期”，而是 6 種不同的組織病理學的類型，所以要翻譯成 ” 類” ，或是 “型 “
治療要點 10.2.2.1：第 1 類 ( class I ) 或第 2 類 LN 免疫抑制治療方法 (Fig 88)
Fig 88 第 1 類或第 2 類 LN 的免疫抑制治療
♦ 第 1 類或第 2 類 LN的病人通常腎功能正常，最多是有遠小於腎病範圍 ( nephrotic range) 之低度蛋白尿，及有時有顯微性血尿。
♦ 這些病人，除了非腎性狼瘡 (nonrenal lupus) 所須之外，不需特別的免疫抑制治療。
♦ 有第 1 類或第 2 類組織學表現但有腎病範圍之蛋白尿或是腎病症候群的病人，被認為有狼瘡足細胞病變 ( podocytopathy)。
♦ 在臨床和和組織學上，這些患者與微小變化腎病 (MCD) 或局部節段性腎絲球硬化症 (FSGS) 類似，通常對類固醇治療反應良好。
♦ 儘管沒有 RCTs，觀察性研究顯示超過 90% 的病人單用類固醇治療可在 4 週內 (中位數) 達到緩解。
♦ 關於復發的資料更少，但是在類固醇減量後顯示有顯著的復發風險。
♦ 雖然最適當使用時間還不清楚，但建議使用低劑量類固醇加上其他藥物，例如 MPAA、azathioprine 或 CNI (calcineurin inhibitor) 作為維持治療，尤其在有復發病史的病人。
10.2.3 第 3 類或第 4 類狼瘡性腎炎
10.2.3.1 第3、4 類狼瘡性腎炎之初始治療
建議 10.2.3.1.1：活動性第 3 類或第 4 LN 病人，無論是否有基底膜的成份 ( membranous component)，建議以類固醇加上低劑量靜注 cyclophosphamide或 MPAA 作為初始治療。(1B)
♦ 此建議較在意類固醇，合併 MPAA 或標準劑量 cyclophosphamide，可改善活動性嚴重 LN 的腎臟後果 (outcome)。對於資料顯示 MMF 和 cyclophosphamide 在活動性嚴重 LN 兩者有類似效果結予高評價。
♦ 工作小組認知有兩種新藥已被美國 FDA 核准用於治療 LN。讓核准通過的研究資料最近才出版。其證據在現今治療環境中尚未有系統的審核，也未有證據等級。即使如此，這些藥物有其潛力，將在後面的治療要點中作進一步探討。
♦ 所有有潛力的增生性 LN 初始治療請見 Fig 89
Fig 89 第 3 、4 類狼瘡性腎炎的建議初始治療
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ 在1960年代，增生性 (proliferative) LN 病人短期預後在開始使用高劑量類固醇治療後，有了戲劇性的改善。然而，長期的腎臟預後仍然不佳，雖然有治療，許多人依然會進展到腎衰竭。
♦ 1980年代的指標性 ( landmark) 研究，在類固醇加上cyclophosphamide 治療後，發現活動性嚴重 LN 的長期腎臟存活優於單獨使用類固醇。
♦ 數十年來，增生性 LN 的標準治療是高劑量類固醇合併 cyclophosphamide，但因其嚴重副作用的風險，促使替代性的引導性治療的探究。數項試驗在 LN 的初始治療比較 cyclophosphamide 和其他藥物，例如 azathioprine 和 MPAA (mycophenolic acid analogs)。
♦ MPAA吸引了相當的注意，研究顯示在 LN 的初始治療中和 cyclophosphamide 效果相同。
♦ 雖然有些研究指出 MPAA 副作用比 cyclophosphamide 少，有些研究則顯示有相同的發生率，只是不良事件的類型不同。
♦ 然而，所有研究都同時合併使用高劑量類固醇，這可能是大部分治療相關副作用的原因。另外，各研究的 MPAA 劑量也不盡相同。儘管如此，基於在”真實世界”的臨床經驗上相對有益，MPAA 為基礎的治療大多已經取代以 cyclophosphamide 為基礎的增生性 LN 初始治療。
♦ 典型的 MMF 劑量為 2~3 g/d。
♦ Fig 91 顯示 cyclophosphamide 的詳細給藥方式
♦ 基於初始 LN 治療的損益比可以再改善的假設，一項包含 90 名歐洲裔活動性 LN病人的研究比較了降低劑量的 cyclophosphamide 和標準高劑量的差別。結果顯示在短期和長期的療效上沒有統計學上明顯的差異，但卻改善了副作用。
♦ 同樣療程在 100 名印度人做的短期試驗中，顯示與 MPAA 有相同的緩解率。因為在非洲和西班牙裔使用降低劑量 cyclophosphamid 的資料稀少，目前對於這兩種族群是否適用此療程仍有疑慮。
♦ 須要注意的事，在所有的治療選項中，初始治療只有 cyclophosphamide 有對照試驗的長期資料，顯示比起單獨使用類固醇，有更高的腎臟保護效益。
♦ 其他藥物在短期療效有相當或是更好的效益，但都沒有執行到能比較腎臟存活的長期效益。
♦ 然而越來越多的觀察性研究指出，若腎臟在初始治療有好的治療反應，尤其是完全緩解，與長期的較佳腎臟結果（outcome）有關連。
♦ 總之，第 3 類和第 4 類 LN 通常非常嚴重，如果沒有進行治療會有非常高的併發症、死亡率及腎功能喪失的風險。
♦ 目前有 4 種不同的治療方向發展出來以達到腎臟的反應及避免腎功能喪失。嘗試降低藥物的副作用也有一定的成功，遠離了高劑量 cyclophosphamide 相關的白血球低下、不孕、以及未來的罹癌風險。
♦ 雖然有潛在的治療相關毒性，但治療增生性 LN 仍是利大於弊。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 有 6 篇 RCTs 比較了靜注的 cyclophosphamide 及類固醇，在腎臟的效益及減少腎臟的復發有中度品質的證據。因為試驗的限制 ( 不清楚的雙盲設計，不清楚的分派隱匿 [allocation concealment])，這些 RCTs被降級為中度。
♦ 在一些比較高劑量與低劑量 cyclophosphamide 的 RCTs 中，結果顯示低劑量組有較少的不良事件 ( 如感染、惡性腫瘤、白血球低下和骨髓抑制，雖然在一些研究中，其治療效果也比高劑量差一點)，但因為事件數較少使信賴區間過寬，有嚴重的不精確，因此被列為中等證據。
♦ 在一些 RCT 中，中度品質的證據顯示 MMF 與靜注 cyclophosphamide 有相同的療效，但有不同的副作用表現。因為沒有說明分配組別的方式，證據等級被降為中等。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 如果不進行治療，增生性 LN 病人的腎臟存活預後很差，因此工作小組判斷大多數有被充份告知的第 3 與 4 類 LN 病人會選擇以前面所提及的免疫抑制療法治療。
♦ 考慮到與 cyclophosphamide 有關的不孕和罹癌風險，大多數在生育率齡且有懷孕計畫的的病人，及大部份的病人，通常會選擇 MPAA 做為初始治療，而不是標準劑量的 cyclophosphamide。
♦ 低劑量靜注 cyclophosphamide 的風險低於標準劑量，可做為 MPAA 合理的替代方案，但由於支持低劑量 cyclophosphamide 的資料主要來自輕度至中度重度 LN 的白種人，這種替代方案在非裔、西班牙裔之嚴重 LN 病人可能不適合。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ 使用免疫抑制劑治療活動中的 LN 非常耗費人力和資源，因為藥物及潛在併發症的監測都很昂貴。靜脈給藥需要可監控的靜輸中心，病人須要經常監測疾病和治療相關的併發病，及須要經常臨床實驗室檢驗。不過，比起未治療而產生的慢性腎臟疾病及腎衰竭照護相關成本，費用還是比較低，雖然沒有直接的經濟學分析。
♦ 此外，對於慢性腎疾病、腎衰竭接受腎臟替代療法的病人，跟接受免疫抑制劑治療，特別是高劑量或是延長時間使用類固醇的病人，尚未有生活品質的比較。
♦ MPAA 比靜注 cyclophosphamide 貴，但其需要的醫療設施費用較少，且生活品質也較好。
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 由於治療費用昂貴，藥物的選擇通常因地而異，取決於藥物可得性、保險政策、和個別病人的經濟狀況。
♦ 其他 LN 初始藥物選擇的考量還包括藥物順從度、年齡、之前使用免疫抑制劑的情形、疾病進展和嚴重度、還有人種及種族等。
♦ 若預期病患藥物順從性不佳，醫師可選擇靜注治療。
♦ 年齡是保留生育能力的重要因素，隨著年齡增加，使用 cyclophosphamide 造成的性腺衰竭（gonadal failure）也隨之增加。
♦ 罹癌的風險與終其一身的 cyclophosphamide 暴露量呈正相關，因此在給予藥物之前應了解之前治療的詳細情況。
♦ 即使cyclophosphamide 使用前須注意的事項很多，大多數醫師在病患的腎功能迅速惡化且切片顯示疾病嚴重活動性 ( 如，微血管壞死、許多半月形 [crescent]）時，會選擇標準劑量的 cyclophosphamide。
♦ 須注意的是目前對於這種疾病快速進展病人的相關資料稀少，因為其臨床特性會讓他們被排除在試驗外。
♦ 照顧多種族背景或西班牙裔的醫師比起 cyclophosphamide，會選擇 MPAA，因為有一些事後分析資料顯示有較高效益；而照顧中國人的醫師會想要使用 MPAA 和類固醇，或是三合一治療包括類固醇、低劑量 MPAA、及低劑量 CNI。
理論基礎 (Rationale)
♦ 第 3 類或第 4 類 LN 是一種惡化速度很快的疾病，必須及時給予有效的治療以減少對正常腎元的持續破壞和傷害。免疫抑制劑是針對腎臟組織病理學上活躍的發炎病變，跟慢性病變不同，其程度可預測慢性腎臟疾病的演變及長期腎臟的預後。
♦ 第 3 類或第 4 類 LN 的初始治療需依照個別病人情況衡量利弊，並根據短期治療反應、長期治療效果、安全性、潛在的不良反應 (包括感染和累積毒性)、生活品質，以及與患者的個人經驗和服藥順從性來作選擇。
♦ 自 70 年代以後，先是使用類固醇，之後合併使用免疫抑制劑 cyclophosphamide或 MPAA 作為標準治療，第 3 類或第 4 類 LN 病人及腎臟的存活率己有改善。
♦ 因為類固醇抗發炎和免疫抑制的機轉，目前仍然是第 3 類或第 4 類 LN 病人的初始治療一定會使用的藥物。與單獨使用類固醇相比，加上 cyclophosphamide 或 MPAA 可降低復發率並改善長期腎臟預後。合併使用免疫抑制劑同時也減少類固醇使用量，進而減少其產生的不良反應。
治療要點 10.2.3.1.1：當腎臟和腎外疾病表現都有適當改善時，活動性 LN 的初始治療可以在短期使用 methylprednisolone 後，接著使用減低劑量的類固醇 (Fig 90)
Fig 90 狼瘡性腎炎類固醇治療範例
♦ 類固醇是目前所有 LN 治療的共同藥物。因為類固醇同時有抗發炎和免疫抑制的效果，在第 3 類或第 4 類 LN 經常有廣泛性腎臟內發炎的病人，可以提供立即性的治療。
♦ 類固醇是必須的，因為 cyclophosphamide、MPAA、CNIs 或針對 B 細胞 (B cell–directed) 的免疫抑制效果會在使用後延遲一段時間才出現。
♦ 關於類固醇之劑量、逐步減量方式、使用期間在臨床醫師間有相當差異，而且大多都是專家意見。使用範例請見 Fig 90
♦ 在開始治療時，靜注 methylprednisolone 脈衝治療的角色尚未被充分研究，但通常最多給到 3 天，每天 1 次 500 mg (範圍 250~1000 mg/d)，尤其是在病人臨床症狀上有快速進展性腎絲球腎炎 (RPGN) 的症狀 – 腎功能急遽惡化，且常在切片上看到高比例的半月狀 (crescents) 或腎臟血管病變，或有嚴重的腎外表現如中樞神經系統或肺部侵犯。
♦ 為了盡量減少類固醇高累積劑量造成的副作用，近期越來越多試驗使用靜注類固醇脈衝治療後接著使用較低的起始劑量和/或較快速的降減口服類固醇。
♦ 在一項回溯性傾向分析（propensity analysis）包含 63 位病人在 Aspreva Lupus Management Study (ALMS) 及 Aurinia Urinary Protein Reduction Active-Lupus with Voclosporin (AURA-LV) 第 2 期試驗的研究指出，比 ALMS 使用劑量較低的類固醇和 MPAA 可能有較好的長期安全性，包含減少淋巴增生病變 (lymphoproliferative disorder)、皮膚癌和類固醇相關的副作用。
♦ 在兒童，避免過多的類固醇暴露亦指涉了成長，心理社會問題，及藥物順從性
♦ 隨著越來越多研究支持免疫抑制藥物如 cyclophosphamide 和 MMF 的療效和類固醇節用 ( 類固醇-sparing) 的角色，目前有傾向減少類固醇暴露的趨勢
♦ 基於已出版的文獻和最近的臨床試驗所探討新治療藥物的效用及安全性，LN 初始治療給藥及漸減 ( dosing and tapering) 方式的範例如 Fig 90。這用於說明類固醇暴露的多樣性，但是要建議哪項比其他好仍太早，因為目前沒有正式互相比較的前瞻性臨床試驗
治療要點 10.2.3.1.2：在第 3 類或第 4 類活動性 LN 病人若對口服cyclophosphamide 依從性有困難，應使用靜注 cyclophosphamide 作為初始治療
♦ Cyclophosphamide 可以口服或針劑給藥，使用標準劑量 (也稱為 modified NIH regimen 或 high-dose regimen) 或低劑量 (low dose，也稱為 Euro-Lupus regimen）。 這些處方的給藥方式及治療期間如 Fig 91
Fig 91 活動性第 3、4 類狼瘡腎炎初始治療 cyclophosphamide 合併類固醇的劑量處方
♦ 要使用何種處方，取決於數項因素，也應依照病患的情況作選擇：
◊ 治療效果：
。 口服和標準劑量的靜注 cyclophosphamide 曾用於不同種族 ( ethnic popupation) 和所有疾病嚴重程度，且有相等的治療效果。
。 減量 ( reduced-dose) 的靜注 cyclophosphamide (Euro-Lupus regimen) 與標準劑量 cyclophosphamide 治療效果相同，但大多在白種人作試驗
。 最新的研究顯示低劑量 ( low-dose) cyclophosphamide 在亞裔、西班牙裔、黑人病人有效，但未與標準劑量靜注 cyclophosphamide 作直接比較。
◊ 費用：靜注 cyclophosphamide比口服昂貴，需要有靜注設備和有經驗的醫療人員。
◊ 方便性：
。口服 cyclophosphamide 不需要病人停止工作或家庭活動。
◊ 毒性：
。Cyclophosphamide 的毒性分為立即性 (如., 腸胃,易於感染) 或延遲性 (如., 不孕, 未來癌症風險)。
。標準劑量的靜注 cyclophosphamide 毒性小於口服 cyclophosphamide，但報告中的口服 cyclophosphamide 劑量和治療期間都超過目前的建議。
。膀胱毒性發生率在使用靜注 cyclophosphamide 較低。
。減量的靜注 cyclophosphamide 在3種處方中，有最少的立即性毒性。
。未來發生血液惡性疾病的風險與終其一生的總暴露量有關 ( >36 g )，骨髓纖維化( myelofibrosis) ( >80 g )。
。暴露量加上年齡是卵巢早期衰竭的重要危險因素 (幼兒到青少年患者 > 7.5~15 g/m2；成人300 mg/kg）
治療要點 10.2.3.1.3：若病人是不孕症高風險族群、之前有中度到高劑量cyclophosphamide 暴露史、或是亞裔、非裔、西班牙裔，應使用 MPAA 為基礎的處方作為增生性 LN 的初始治療。
♦ 增生性 LN 初始治療的試驗中 MMF目 標劑量為 2~3 g/d。數項研究指出 MMF 與cyclophosphamide，無論口服或靜注，在誘導完全或部份腎臟反應之短期療效上相似
♦ MMF 有明顯的腸胃道副作用，部份病人無法承受中到高劑量。此時可嘗試1440 ~ 2160 mg，有較大容忍性的腸溶型 MPA。
♦ 雖然 MPAA 不會像 cyclophosphamide 導致性腺衰竭或血液惡性疾病，但 ALMS 試驗 (目標劑量3 g/d) 顯示 MMF 加上類固醇與 cyclophosphamide 加上類固醇的副作用發生率差不多。
♦ 在這個試驗中，MMF 組有9人死亡，cyclophosphamide 組有5人死亡。MMF 組 9 例死亡中有 7 例是感染，且有 7 例死亡發生在亞洲。目前認為是高劑量類固醇合併使用相對較高劑量的 MPA，造成此試驗高於預期的感染相關不良結果。
♦ 在這方面，於腎移植的臨床試驗中，與使用 MMF 劑量 2 g/d 相比，MMF 劑量增加到 3 g/d 並不會增加非黑人(non-Black) 族群的療效，但卻增加更多不良事件。
♦ 因此，在決定 MPAA 使用劑量時，應考慮人種、種族、或地理區，因為風險有潛在性的不同。
♦ MPA藥物動力學在不同病人之間差異很大，特別是低白蛋白血症和腎功能受損者。
♦ 小規模的研究建議在初始治療中，MPA 濃度比時間曲線 ( concentration-versustime curve) 35~45mg/hr/L 或最低血中濃度 3.0~4.5mg/L 可以確認有足夠的暴露，但是治療藥物濃度監測的角色有待建立。
♦ MMF 在不同種族中成功的測試過。經由 ALMS 的事後分析，可以更詳細去檢視MMF 在不同種族的效益，這是目前比較 MMF 與靜注 cyclophosphamide 最大的試驗。
♦ ALMS 分析發現西班牙裔患者(60.9% vs. 38.8%, P=0.011)和拉丁美洲患者(60.7% vs. 32%, P=0.003)使用 MMF 的治療反應率比 cyclophosphamide 更高；而黑人使用 MMF 的治療反應率也是比 cyclophosphamide 高，但沒有統計學差異(53.9% vs. 40.0%, P=0.39)。相反地，亞洲病人對 cyclophosphamide 的反應率在數值上高於 MMF，但沒有統計學差異 (63.9% vs. 53.2%, P=0.24)。
♦ Cyclophosphamide 是傳統上嚴重增生性 LN 的治療首選。一項在第3、4類 LN，> 15% 的腎絲球有半月形，以及發病時血清肌酸酐異常的病人於不同臨床試驗資料的綜合分析指出，類固醇加上 cyclophosphamide 或 MMF 的早期治療反應相似。
♦ 不過，該分析也建議，若是用 cyclophosphamide 作為初始治療會比使用 MMF 有更持久的反應和更好的長期腎臟結果 ( outcome)。
♦ 而在 ALMS 的維持期 (maintenance phase) ，雖未達統計學意義，病人開始時以cyclophosphamide 治療的復發率比以 MMF 治療者低。
治療要點 10.2.3.1.4：初始治療時不能忍受標準劑量 MPAA，或是不適合/無意願使用以 cyclophosphamide 為基礎處方的病人，可使用三重 ( triple ) 免疾抑制治療，包括 CNI (tacrolimus 或 cyclosporine) ， 減量 MPAA 及類固醇
♦ Calcineurin inhibitors (CNI) 是強效的免疫抑制劑，因其可抑制 T 淋巴球活化和介白質-2 (interleukin-2) 之釋放。它們還能調節足細胞的的細胞骨架 (cytoskeleton) 進而減少各種腎絲球疾病中的蛋白尿。因此，在 LN 治療中使用 CNI 可以更有效或更快速地減少蛋白尿。
♦ 短期追縱 6~12 個月的研究指出，以類固醇合併 cyclosporine 或 tacrolimus，加上或不加減量 MPAA作為初始治療和類固醇合併 cyclophosphamide 的治療效果相似。
♦ 到目前為止，這樣的研究大多數在亞洲完成 (見臨床要點10.2.3.1.5)。規模最大的研究，於中國進行，在血清 creatinine ≦ 3.0 mg/dl 的病人使用固定、合併的較低劑量 tacrolimus (4 mg/d，達到最低濃度 5.2~5.5 ng/ml )及低劑量 MMF (1 g/d)。結果比使用 NIH cyclophosphamide regimen 組更早達到腎臟反應，在治療 24 周後有更高的完全緩解率 (46% vs. 26%)。然而，延長追蹤發現兩組在 2 年的治療後有相似的腎臟反應率。
♦ 類似地，在日本的一篇研究指出，使用 6 個月的類固醇、減量 cyclophosphamide 、及 tacrolimus 三重治療，可達到 80% 的完全緩解率。
♦ 由比較使用三重治療與 cyclophosphamide 的少數 RCT 所得的證據，因為研究的限制和間接性，被評斷為低品質。
♦ 因為這些早期研究主要涵蓋族群為亞裔，有些則排除病況較嚴重的人，所以是否能套用在較廣泛 LN 的族群目前不清楚。(見臨床要點10.2.3.1.5)
♦ 重要的是，在中國的大型研究中，接受三重治的病人的感染數高於cyclophosphamide 治療者，雖然未達到統計學意義。
♦ 關於急性或慢性 CNI 腎毒性、新陳代謝的副作用、對血壓控制的影響、最理想的治療期，以及停用 CNI 後蛋白尿是否會復發的問題，仍需要更多研究證實。
治療要點 10.2.3.1.5：對於基線 ( baseline) eGFR 至少 45 ml/min/1.73 m2 的病人，可在 MPAA 及類固醇上再加入 voclosporin 作為初始治療使用1年。
♦ Voclosporin 是 cyclosporine 的類似物，有加強的鈣調磷酸酶 (calcineurin ) 抑制作用。在一項多中心包含 334 名低風險腎臟移植病人 6 個月的開放式 2b 階段試驗中發現，voclosporin 在預防以切片證實的急性排斥反應效果不比 tacrolimus 差。
♦ 有兩篇研究針對 voclosporin 作為主動切片證實第 3，4，或 5 類 LN 治療的研究，分別為收錄了 265 名受試者的 Aurinia Urinary Protein Reduction Active – Lupus With Voclosporin (AURA-LV)的第 2 階段 RCT，和 357 名受試者的 Aurinia Renal Response in Active Lupus With Voclosporin (AURORA) 的第 3 階段 RCT。
♦ 兩篇試驗都包含不同人種。Voclosporin 與安慰劑做比較，所有病人都有接受類固醇及 MMF (目標劑量 2 g/d) 作為基本治療，快速降減類固醇是當時新穎的做法。所有病人接受 2 劑靜注 methylprednisolone (500 mg/dose) 後，接著使用 20~25 mg prednisone 並在16 周內減量至 2.5 mg/d。
♦ 主要的實驗終點為腎臟反應 (renal response，RR)，定義為尿液PCR ≤ 0.5 mg/mg，eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2，或沒有從基礎值下降 > 20%，以及研究結束前 8 周之 prednisone 使用劑量 <10 mg/d。
♦ 在 AURA-LV 中，33% 病人使用一天 2 次的 23.7 mg voclosporin，在 24 週時達到 RR，而安慰劑組為 19% (OR 2.03，P <0.05)
♦ 在 AURORA 中，41% voclosporin 治療病人在 52 週時達到 RR，而安慰劑組為23% (OR 2.65，P < 0.001)
♦ 綜合兩項試驗的整合分析發現，在標準治療中加入 voclosporin，1 年的 RR 為44%，而安慰劑組為 23% (P < 0.0001)。不良事件兩組類似。
♦ 與其他 CNI 相比，例如 cyclosporine 和 tacrolimus，voclosporin 因有加強Voclosporin-cyclophilin 複合物與 calcineurin 的結合力，有較一致的藥物代謝動力學和藥物效應動力學，且可以減少藥物使用量和相關代謝物的負擔。
♦ 基於 AURA-LV及 AURORA 試驗所得的初步證據，不需對病人進行藥物監測。
♦ 這兩項重要的試驗使美國 FDA 在 2021 年通過 voclosporin 用於治療成人 LN
♦ 要注意的是，voclosporin 不建議使用在基礎 eGFR ≦ 45ml/min/1.73m2 的病人，因為這類病人被試驗排除於外。而且，在試驗中 voclosporin 末與 cyclophosphamide 併用
♦ AURA-LV 及 AUROR 的正面結果，加上在亞洲研究的 tacrolimus 及 cyclosporin，顯示三重免疫抑制治療中加入 CNI 可以是 LN 有效的治療方法。
♦ 以 CNI 為基礎的處方好處是可以更快降低高白尿。不過，須要更多資料來確認CNI 在 LN 長期的效用及安全性
治療要點 10.2.3.1.6：針對 B 淋巴球的生物製劑在治療 LN 上逐漸有其角色。Belimumab 可加在活動性 LN 的標準治療中。Rituximab 可考慮用在持續疾病活性或是反覆復發的病人上。
♦ 臨床試驗第 2 期和第 3 期的結果顯示在標準的初始治療如類固醇合併 MMF 或cyclophosphamide，再加上 B cell 標靶藥物 ( rituximab，ocrelizumab )、共激阻斷劑 (costimulatory blockade) (abatacept) 或抗介白質-6 單株抗體 (anti-interleukin-6 monoclonal antibody) 治療效果都沒有比較好。
♦ 與這相反的是，在一些病例系列中，當病人對標準治療沒有良好反應時使用 rituximab 有效益
♦ 有趣的是，在 RCTs 中發現接受 rituximab 和 abatacept 治療的患者體內有較有效壓制的抗雙鏈 DNA (anti-dsDNA）濃度和補體活性，但這個生物學上的效益並沒有轉化成傳統上臨床治療反應的指標。
♦ 在生物學效益與臨床觀察，及病例系列與 RCTs 間的差異，原因包括不同的研究病人族群，試驗中使用的結果參數 (outcome parameter)，和比較短的試驗觀察期
♦ 有些使用生物製劑的試驗帶來令人鼓舞的結果。舉例而言，在一個前瞻性單一中心的先驅研究，探索 rituximab 是否能加速避用類固醇。50 位活動性 LN 病人( 22位第 5 類，28 位 3、4 ± 5 類) 以 rituximab 1 gm 及 methylprednisolone 50mg 在第 1 天及第 15 天靜注，之後以 MMF 維持治療 ( 最高劑量 1.5gm 1 天 2 次，目標濃度 mycophenolic acid 1.2~2.4μg/ml 而不使用類固醇。在第 52 週時，52% 的病人達到完全緩解而有 34% 達到部份緩解
♦ 先前的試驗中的負面結果，並不排除部份新的藥物在特定病人的治療角色，包括對標準治療反應不佳或耐受度不好，或是試圖避用類固醇 ( steroid-sparing) 的病人。
♦ 還有許多臨床試驗正在研究生物製劑在LN的治療角色。
♦ 一項第 2 期臨床試驗指出，在接受 MPAA 和類固醇治療的增生性 LN 成年病人中，加入 obinutuzumab 治療，與安慰劑相比可在第 76 週 (40% vs. 18%, P= 0.007) 和第 104 週時 (54% vs. 29%, P= 0.005) 有更高的完全緩解率。而兩組之間嚴重不良事件和嚴重感染的發生率則沒有差異。
♦ 一項針對 belimumab 的第 3 期 RCT (第1、5、29天給予靜注 belimumab 10 mg/kg，並之後每隔 28 天直到第 100 週)，加上標準治療後的結果，於 2020.12 獲得美國 FDA 准許用於 LN
♦ 這項 Efficacy and Saety of Belimumab in Patientswith Active Lupus Nephritis ( BLISS-LN) 試驗，檢驗在標準治療外 – MMF 或者 Euro-Lupus 減量cyclophosphamide 隨研究者決定 – 額外加上 belimumab 或安慰劑 2 年後的主要效益腎臟反應 ( primary efficacy renal response，PERR)
♦ PERR的定義為 PCR of < 0.7， eGFR 沒有比基礎值減少 >20% 或至少 60 ml/min/1.73 m2，及未因治療失敗使用救援治療 (rescue therapy)
♦ 與接受安慰劑相比，接受靜注 belimumab 治療的病人有更多於第 104 週達到PERR (43% vs. 32%；OR 1.60; P = 0.03)。
♦ 關鍵次要療效指標 ( key secondary endpoint) 包括完全腎臟反應，及腎臟事件或死亡的風險。這些 belimumab 都有優勢
♦ 次族群分析顯示總體 PERR 的反應由使用 MMF 的病人族群 (73.5%) 主導。
♦ Belimumab 治療沒有更多的不良反應事件
♦ 總結來說，各種不同生物製劑的生物學及臨床療效數據越來越多。雖然長期效果還需要進一步等待，但這些生物製劑擴展了治療的選擇和有潛力的治療組合。一些新的生物製劑較好的安全性，也帶來特別的好處
♦ 需要更多的研究來定義怎樣的病人特性，可以從各種不同的新型治療獲得最大的療效
治療要點 10.2.3.1.7：在患者無法承受、無法取得、和/或標準藥物成本過高或的情況下，可以考慮使用其他療法，例如 azathioprine 或 leflunomide 合併使用類固醇，替代增生性 LN 的建議初始藥物，但這些替代藥物可能會有較差的治療效果，包括增加疾病急性發作率和/或增加藥物毒性的發生率。
♦ 在一篇包括 87 位病人的荷蘭研究中，Azathioprine 合併 methylprednisolone 脈衝治療，和類固醇合併標準劑量的靜注 cyclophosphamide 有相似的短期對腎臟反應率。但長期而言，合併 methylprednisolone 脈衝治療組有較高感染率，延長追蹤資料顯示有較高的復發率及面性腎臟病的進展。
♦ 儘管如此，有些病人可能無法忍受 MPAA、cyclophosphamide 或 CNI，或這些藥無法取得，在世界上者某些地區過於昂貴，或是有禁忌症如懷孕。
♦ 中國的短期研究比較了 leflunomide 和靜注 cyclophosphamide，兩組皆合併使用類固醇。6 個月後的腎臟反應都將近 70%。
♦ 在標準治療外，再加上其他治療卻沒有明顯的好處的研究包括血漿置換 (plasmapheresis) 和抗介白質-6 抗體 ( anti-interleukin-6 antibody) sirukumab。在一個第 2a 期的試驗中，觀察到在活動性 LN 以類固醇加 MMF 作標準治療外，再加上 laquinimod 有更高的腎臟反應率 (62.5% 與安慰劑組33.3% 相比)。
10.2.3.2 第3、4類狼瘡性腎炎的維持治療
建議 10.2.3.2.1： 在完成初始治療後，病人應加上 MPAA 作為維持治療 (1B)
♦ 此建議較著重於資料顯示長期、減量的 MPAA 比起 azathioprine 或沒有使用藥物，可減少 LN 的復發率，MPAA 的療效和 cyclophosphamide 相似，但有較低的不良事件。
♦ 此建議較不在意 MPAA 長期治療與不治療相比的不良事件風險 ( Fig 92)
Fig 92 第 3、4 類狼瘡腎炎的維持治療
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ LN 的初始治療，依據所使用的藥物，是 3~6 個月高強度的免疫抑制劑 ( 第10.2.3.1 節)。
♦ 在初始治療結束時，只有約 10%~40% 的患者達到臨床指標所定義的完全緩解，和約 20% 達到完全組織學緩解，定義為再次腎臟切片的活動指標 (activity index) 為 0。
♦ 狼瘡性腎炎經常會復發，復發會促進腎臟進一步的損傷和發展成腎臟衰竭。因此需要持續的治療，將起初的反應鞏固的更完全及持續，並防止疾病復發。在初始治療後，持續的免疫抑制治療稱為維持治療
♦ 目前增生性 LN 維持治療的發展，是研究者在保護腎功能與長期免疫抑制劑的毒性間試著取得平衡的例子。當確認在 LN 病人的初始治療的類固醇中，加上細胞毒性藥物 (cytotoxic agents) 可以改善長期腎存活後，就讓病人持續使用口服或靜注 cyclophosphamide 數月到數年。但這導致終其一生累積的 cyclophosphamide 劑量和毒性。
♦ 2004 年一篇報告在 LN 的維持治療將每 4 個月 ( quarterly) 使用靜注 cyclophosphamide 與口服 MMF 或 azathioprine 做比較，結果顯示 MMF 或 azathioprine 不僅顯著減少了副作用，腎臟及病人的後果也比 cyclophosphamide 好。這也使得每 4 個月使用 cyclophosphamide 作為維持治療的方式減少。
♦ 其他研究也發表循序的免疫抑制治療法有較好的長期結果，這些研究一起迎來一個新時代，即在增生性 LN 的初始治療中使用強烈、高劑量的免疫抑制劑，之後使用強度較低但治療期較長的免疫抑制劑，以減少副作用及不良事件，同時維持初始治療的效果，使疾病維持沈靜，及避免腎臟或其他器官進一步的傷害。
♦ 有 2 個重要臨床試驗在維持治療直接比較 MMF 和 azathioprine。
♦ 在收錄 227 名不同種族病人的 LN 世代研究，於 ALMS 的維持階段追蹤 3 年發現，死亡、末期腎病、LN 復發、血清肌酸酐持續變成 2 倍，或需要救援治療等綜合治療失敗終點在 MMF 組為 16%，azathioprine 組為 32% (P = 0.003)，LN 復發在 MMF 組有 12.9%；而 azathioprine 組為 23.4%
♦ 相反地，Mycophenolate Mofetil Versus Azathioprine for Maintenance Therapy of Lupus Nephritis (MAINTAIN) 試驗中，收錄 105 名主要為白種人的病人，在使用低劑量 cyclophosphamide 後隨機分配為類固醇合併 MMF 或 azathioprine 作為維持治療，結果顯示兩組首次復發時間沒有差別，兩組在 36 個月後的累積腎臟復發率約在 20% 左右，沒有差異。
♦ 在 ALMS 維持試驗中 azathioprine 組有較高比例的病人因為不良事件而停止治療 (39.6% vs. 25.2%)，MAINTAIN 試驗中，azathioprine 組發生血球減少 (cytopenia)的機率較高。
♦ 因此，在大多數 LN 族群中，MMF(MPAA) 是維持治療的首選。
♦ 一篇 RCT 研究比較三重免疫抑制包含了低劑量 MPAA、低劑量 tacrolimus，及低劑量類固醇 (多重目標處方，multi-target regimen) 與 azathioprine 在維持治療的治療效果。病人各是來自接受多重目標處方或 NIH 靜注 cyclophosphamide 6 個月初始治療有反應者。結果顯示兩組在預防復發有相同的效益，而 azathioprine 組因轉胺酶升高 (transaminitis) 有較高的不良反應。
♦ 不過，但因追蹤時間只有相對較短的 18 個月，其資料是否可以推及其他病患仍需進一步研究。另外，”多重目標” 組在初始治療 6 個月後的效果雖然較好，但到了第 2 年中，兩組的累積反應率則差不多，在第 24 個月時約 90%。
♦ 另外，也有其他研究者報告不同 ”多重目標” 三重免疫抑制維持處方，包括類固醇及 MPAA，和 cyclosporine 或 tacrolimus，有不錯的效果
♦ 綜合以上考量，工作小組的結論是維持免疫抑制治療的好處遠大於潛在的壞處，且根據目前的資料，首選為 MPAA。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 只有一篇 RCT 比較使用 18 週的 cyclophosphamide therapy，包含了初始及維持治療，和 6 週 cyclophosphamide 的初始治療及其他免疫抑制藥物作為維持治療。因為研究的限制和嚴重的不精確 ( 只有一篇，及寬的信賴區間)，導致此篇研究證據等級很低。
♦ 同樣的，比較 azathioprine 和每4個月一次 ( quarterly) cyclophosphamide 脈衝治療作為維持治療的研究只有一篇 ( 39位病人)，因研究的限制及非常嚴重的不精確，證據等級非常低。
♦ ALMS 試驗比較 azathioprine 和 MMF 在增生性 LN 維持治療的效果，顯示azathioprine 組有較高的綜合”治療失敗” 終點和不良事件(如白血球減少症)。儘管樣本數大，而且是 RCT，但因研究不精確(事件太少) 及研究限制( 分派隱匿，allocation concealment 沒有交代清楚)，使得此研究的證據等級被降為中等。
♦ 以 CNIs 或 mizoribine 作為維持治療研究的證據等級都普遍較低 ( 治療要點 10.2.3.2.4)。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 在工作小組的判斷中，大多數被充分告知，曾接受過積極免疫抑制劑治療 LN 的病人，會選擇維持治療以確保達到完全緩解的目標 (若還沒達到) ，在所有的病人也會選擇維持治療，以避免疾病復發而需要再次使用高劑量的免疫抑制劑。
♦ 在工作小組的判斷中，與 azathioprine 相比，MPAA 有較好療效，以及較好的藥物耐受性，大多數被充分告知的病人會選擇 MPAA 作為第一線治療。
♦ 然而，在使用 MPAA 時出現嚴重不良反應、有懷孕的需求、無法取得、或是藥物負擔不起的病人，可能會選擇 azathioprine (或CNI)。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ 一般來說，可以假設若初始治療後沒有維持治療，引發的疾病復發所須的個人及社會成本，應大於使用維持治療的藥物費用。
♦ 與初始治療相比，醫療設施的費用較低，因為維持治療通常是口服藥，主要耗用資源來自實驗室監測狼瘡的活性和對治療引起的併發症處理，不在藥費支出。
♦ 雖然 MPAA 的藥物費用遠高於 azathioprine，但目前對 LN 維持治成本-效益分析的研究很少。另外，某些地區對藥物的取得性不同，也會影響用藥選擇。
♦ CNIs 需要監測體內濃度，而 azathioprine 及 MPAA 不用，這也牽涉到負擔與可取得性
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 除了藥物的可得性和成本外，很大部分維持治療的藥物選擇考量是懷孕時的安全性。
♦ 雖然目前不建議在 LN 或 SLE 控制良好一段時間前嘗試懷孕，以便有充分的機會換成”懷孕友善” ( pregnancy-friendly) 的藥物，懷孕是複雜的決定，基於這個原因，維持治療要根據病患不同而調整 ( 第 10.3.2 節) 。
♦ MPAA 是懷孕禁忌用藥，應在嘗試懷孕之前即停用；相對的，低劑量的azathioprine 和 CNIs 可在懷孕中使用。
理論基礎 (Rationale)
♦ 目前有至少中度等證據等級以上的研究，支持在第 3、4 類 LN 結合多種免疫抑制劑作為維持治療，以鞏固初始免疫抑制治療的效果及預防復發。
♦ 有更堅定的資料支持維持治療使用 MPAA 優於 azathioprine，這些臨床試驗包含不同人種和種族。
治療要點 10.2.3.2.1：對於無法忍受 MPAA、無法取得 MPAA，或正在考慮懷孕的病人，在完成初始治療後，可以用 azathioprine 代替 MPAA (作為維持治療的用藥)。
♦ 正如建議 10.2.3.2.1 中所討論的，直接比較 MPAA 和 azathioprine 作為 LN 的維持治療 ( 皆有合併低劑量類固醇)，主要基於 ALMS 和 MAINTAIN 試驗的數據。
♦ 儘管後者的結果顯示高加索病人的首次復發時間或長期臨床結果沒有統計學上的顯著差異，但來自不同民族、不同國家、較大樣本數的 ALMS 數據顯示，MPAA 比azathioprine 有更佳的療效。
♦ 在這兩項試驗中，azathioprine 有較多的不良反應事件，例如白血球低下和肝功能異常。然而，azathioprine 比 MPAA 便宜得多，藥物費用的問題可能會限制許多國家取得 MPAA。在這種情況下，或因副作用不能耐受 MPAA 的患者，azathioprine 加低劑量類固醇是一種有效的維持治療。
♦ 來自中國的觀察性研究顯示，在接受 MPAA 作為初始治療的病人中，當 MPAA 的總治療時間少於 2 年時，疾病復發率增加；而長期使用 MPAA 作為維持治療則復發的機率較低。
♦ 總體而言，雖然目前為止的研究都顯示 MPAA 作為維持治療有較佳的效果和安全性，但 azathioprine 仍是一種可接受的替代方案，尤其是在長期治療的後期。
治療要點10.2.3.2.2：類固醇應在維持期減量至最低可能的劑量，除非病人有其他腎外狼瘡表現需使用類固醇；當病人維持完全臨床腎臟反應 ≧ 12個月時，則可考慮停用。
♦ 長時間使用類固醇和器官損傷及死亡率相關。在初始治療結束後，目標是將大多數病人降低至每天 prednisolone (或者同等劑量) ≦ 7.5mg，且越少越好。
♦ 類固醇減量的處方和使用作為維持治療的時間長度，在臨床醫師間有相當的差異且大多基於專家意見，根據病人的疾病復發風險，和免疫抑制劑的使用的利弊平衡做綜合考量。
♦ 一項開放式對照試驗 (Evaluation of the Discontinuation of Maintenance Corticosteroid Treatment in Quiescent Systemic Lupus [CORTICOLUP] 試驗) 在巴黎 124 位穩定以及不活動 SLE 病人(LN病史各為34%及41%)，比較每天使用 5 mg prednisone 和直接停藥。追蹤 52 週後發現停藥組疾病復發率明顯比持續使用組高 (HR: 0.2 每天持續使prednisone 5 mg，P=0.002)，在停藥組 63 位中有 45 位保持未使用類固醇。
♦ 在穩定不活動的疾病可考慮停掉類固醇，但須謹慎執行並持續監測疾病之復發。
♦ 目前有研究嘗試在維持治療中使用 rituximab 來避免類固醇，但支持這種作法的僅限於一篇世代研究。
治療要點10.2.3.2.3：MMF在維持治療初期的劑量約750~1000 mg 1 天 2 次；而MPA 約 540~720 mg 1 天 2 次
譯註：Mycophenolate mofetil (MMF，CellCept ) 是 mycophenolic acid (MPA，Myfortic) 酯化的前驅藥物 ( prodrug)
♦ 建議劑量大多是根據 ALMS 和 MAINTAIN 試驗的資料。工作小組建議維持這些劑量至完全緩解後再開始減量 (Fig 93)。
♦ 因為藥物基因 ( pharmacogenetic) 的差異，同劑量的MPAA 可能在不同人體內達到不同程度的 MPA 暴露。雖然目前仍未有足夠資料來建議如何監測治療濃度，測量 MPA 暴露量對於治療效果不好或是表現藥物毒性的病人還是有幫助。
♦ 目前有些初步的研究報告指出，低 MPA 暴露可能與疾病復發率有關，但在不同階段的最佳藥物治療濃度仍有待決定。
Fig 93 狼瘡性腎炎病人的維持治療
治療要點 10.2.3.2.4：如果MPAA和azathioprine不能用於維持治療，則應考慮使用CNI 或 mizoribine。
♦ 日本的經驗顯示，每日 3 mg 的低劑量 tacrolimus 合併類固醇做為長期維持治療是安全的且有效的。
♦ 一項包含 70 名中國人的實驗，在初始治療使用類固醇加上靜注 cyclophosphamide 或 tacrolimus 達疾病緩解後，維持治療比較使用 tacrolimus (最低藥物濃度 4~6 ng/ml ) 與 azathioprine 2 mg/kg/d 的兩組患者，兩組都合併使用prednisone 10 mg/d。在6個月的追蹤中顯示 azathioprine 組中有 2 個人達到腎臟復發，而 tacrolimus 組沒有 (Fig 93)。
♦ 在一些案例系列報告中，初始治療以類固醇合併 MMF 治療而蛋白尿改善不盡理想的病人，尤其基線腎臟切片顯示為 MN 者，在維持治加入 tacrolimus 或cyclosporine 可有效降低蛋白尿。
♦ 若要降蛋白尿而加上 CNI 時要謹慎。組織學要有足細胞損傷證據的病人 CNI 效果才會比較顯著。而且，要小心慢性 CNI 腎病變及和過度免疫抑制，尤其在慢性腎臟疾病病人。
♦ 雖然大多數研究是在亞裔病人中進行的，但對於任何不能服用 MPAA 或azathioprine 的病人，可考慮於維持治療使用 CNI。CNI 也可以在懷孕期間安全地使用 (Fig 93)。
♦ 在 LN 使用 mizoribine 作為維持治療經驗的大多限於於日本病人。一項包括 559位病人接受 mizoribine 治療的的上市後監測研究 (surveillance study) 結果顯示幾乎所有病人都同時接受類固醇治療，43.8% 的患者同時接受 tacrolimus 治療。
♦ 整體而言，63.3% 的病人達到完全或部份緩解，只有 3.6% 的病人在 mizoribine治療 2 年內出現嚴重藥物不良反應。作者結論認為 mizoribine 是安全及有效的 (Fig 93)。
治療要點 10.2.3.2.5：增生性 LN 的初始免疫抑制加上維持性免疫抑制總時間不應 < 36個月。
♦ 增生性 LN 的維持性免疫抑制最適當使用時間尚未清楚。如果太早停用，病人即使對治療反應很好，也可能會復發。維持治療期間太長增加免疫抑制劑的暴露，所提供的益處不一定大於毒性的風險。
♦ 工作小組建議若增生性 LN 病人治療已達完全腎臟反應且沒有持續的腎外表現，使用免疫抑制劑的總時間(初始和維持治療)應 ≧ 36個月。考量的基礎如下：
• 在使用 MMF 為初始治療的中國病人，在 2 年內就停掉 MMF 有較高的疾病復發率
• 在使用 MMF 為維持治療的第 3 到第 4 年，MPA 在血中 12 小時的最低藥物濃度若太低與增腎臟復發率加增加相關。而最低藥物濃度約為 2 mg/l 的病人可維持緩解的狀態。
• ALMS 試驗中的維持階段資料顯示，儘管使用免疫抑制劑超過 36 個月且維持使用低劑量類固醇及 MMF 或 azathioprine，治療失敗 (16%~32%) 和腎臟復發作(13%~23%) 的發生率依然相對較高。
• 在一項義大利的世代研究中，將達到完全緩解超過 12 個月病人的免疫抑制劑減量，有 27% 的人復發。該研究發現，成功停止免疫抑制劑的其中一個預測因子，是先前免疫抑制劑使用較長的時間( 中位數 4 年)。
• 雖然使用 ≧ 36 個月的免疫抑制劑，且臨床上持續 ≧ 12個月的完全腎臟反應，還是會有 28% ~ 50% 的病人在腎臟切片中有組織學上活動性發炎。與組織學上沒有殘餘活動性發炎的病人比，有持續組織學活動性的病人，在停止維持治療的免疫抑制劑後，LN 復發的風險較高。
• 達到部份緩解的病人，經常會一直無限期地持續使用維持性免疫抑制。對此類病人腎臟切片的研究顯示多數病人組織學上的發炎已消退，但由於還有殘餘的蛋白尿，在臨床上僅是部份緩解。在這樣的病人，蛋白尿可能反映的是慢性腎臟疾病而不是活動的疾病，在沒有持續腎臟發炎的情況下可以停用免疫抑制劑。
• 總之，儘管不知道增生性 LN 的維持免疫抑制的最佳期間，但大多數患者需要 ≧ 3年的治療。
• 臨床反應的表現與持續的腎臟發炎並不完全相關。可以考慮再次腎臟切片以決定繼續還是停止維持性免疫抑制。
10.2.4 第 5 類狼瘡性腎炎
治療要點 10.2.4.1：單純第 5 類狼瘡性腎炎的建議處置敘述於 Fig 94
Fig 94 第 5 類狼瘡性腎炎病人的處置
♦ 第 5 類 LN 佔所有 LN 的 5%~10%。臨床治療的資料基於少部分小規模的 RCT、統合資料、分析以及觀察性研究。
♦ 因為第 5 類 LN 及腎病範圍蛋白尿的病人 10%~30% 在長期追蹤時進展到腎衰竭，如同原發膜性腎絲球病變，蛋白尿經常不會自行緩解。因為重度蛋白尿增加心血管及導致病人血栓形成，治療有腎病範圍蛋白尿的 5 類 LN 病人是必要的
♦ 小型 RCT 的研究顯示，疾病緩解效果以類固醇加上 cyclophosphamide (60%) 或者類固醇加上 cyclosporine (84%) 比起單用類固醇 (27%) 更好，但cyclophosphamide 維持緩解的時間 (一年內無復發) 長於 CNI ( 40% 病人停止 CNI一年內復發)。
♦ 涵蓋兩項研究資料的統合分析顯示在 6 個月的治療之後，類固醇加上cyclophosphamide 或加上 MMF 在降低蛋白尿上有相似效果。
♦ 其他小型樣本數的研究報告口服類固醇加上 azathioprine，口服cyclophosphamide，靜注 cyclophosphamide，MMF，CNIs，及 rituximab 的治療反應率多在40%~60%之間。
♦ Tacrolimus 在第 5 類 LN 及腎病症候群的病人合併類固醇作為初始治療；或在混合第 5及第3、4類 LN 的病人，接受類固醇加 MMF，在蛋白尿的治療結果不夠理想時，做為附加治療（add-on therapy），報告是有效益的。
♦ 前述提到之第 3 期 voclosporin 試驗 (AURORA；臨床要點 10.2.3.1.5)，有14%的病人單純為第 5 類 LN，雖然在背景治療上加上 voclosporin，比起原始免疫抑制治療有更佳的腎臟反應，但是該研究並未說明第 5 類病人的詳細狀況。
♦ 目前在治療 5 類 LN 缺乏強力的資料，持別是在有腎病症候群的病人。直至目前的資料較傾向合併類固醇與 MPA，CNI，或 cyclophosphamide
♦ 除了降低尿蛋白一般的方法如使用 RASi 及嚴格控制血壓外，在第 5 類 LN及有腎病範圍蛋白尿病人的合理首選是 MMF。
♦ 若無效，我們建議使用 cyclophosphamide ≦ 6個月來達到長期的緩解。不過若病人已有 cyclophosphamid 暴露或因其毒性而無意願使用，也可嘗試長期的 CNI 或rituximab。
♦ 治療後若尿蛋白仍持續，需考慮靜脈血栓的預防 (第 1 章 )
10.2.4.1 評估狼瘡性腎炎的治療反應
治療要點 10.2.4.1.1：狼瘡性腎炎治療反應的名詞定義如 Fig 95
Fig 95 狼瘡性腎炎治療反應常用的定義
♦ 所有狼瘡性腎炎臨床試驗的治療反應定義需要尿蛋白程度改善，及腎功能之穩定或改善。數項觀察性研究建議對治療有反應的病人較好的指標是長期的腎臟健康。不過，因對於改善需要多少的程度並沒被廣泛接受的定義，使得要直接比較不同的臨床試驗很困難。
♦ Fig 95 是通常使用的定義，以復發前的腎功能比較基線 ( baseline) 腎功能的程度，如果病人沒有以前的醫療記錄，就無法評估。
♦ 兩項歐洲大型 LN 研究的長期資料發現經過 12 個月治療後，蛋白尿達到 0.7~0.8 g/d 可以預測有有較好的腎臟結果。其他研究也支持此項結論。
♦ 考量這方面，最近的臨床試驗如 BLISS-LN 第 3 期研究，就用在第104 週或第 52 週的腎臟反應做為研究終點
♦ 評估治療反應最適合的時間點也沒有共識
♦ 因邏輯及經濟上的考量，大部分的臨床試驗皆選擇在 6 個月或 12 個月時評估結果。但蛋白尿及腎臟功能仍隨著時間而改善，進步的程度也因人而異。而且，在疾病表現時，基線腎功能也有相當差異
♦ 因此，要達到一個先設定好的蛋白尿及 eGFR 臨界值，不論是絕對或相對於基線值，在不同病人間有所差別
♦ 除了正式的臨床試驗設定外，工作小組建議病人若持續有改善，經過 18~24 個月以達到完全反應是合理的。
♦ ALMS試驗的事後分析衍生出了有潛力可以預測腎結果的工具。此工具建議在 8 週治療後，補體回到正常值及蛋白尿減少 ≧25% 可預測有利的腎臟結果。
♦ 系統性紅斑性狼瘡是系統性疾病，腎臟不應於其他臨床表現外單獨檢查。臨床研究沒有詳細評估的指標，但與個人密切相關的有紅斑性狼瘡的糸統活躍度評估 (如., SLEDAI 評分)、血壓控制、水腫改善、尿液沈渣、血紅素和白蛋白值改善、及血清學指標包括雙股 DNA 抗體和血清補體。
♦ 對 LN 的治療，預期可以改善血清學指標，但許多病人的蛋白尿雖獲得緩解，卻有持續的陽性抗雙股 DNA 抗體和/或補體值低下。
♦ 須持續或改變治療的活動性腎外狼瘡表現，可能在腎臟己改善後仍持續。
♦ 最後，對於是否有反應目前只有臨床評估。有當相的資料顯示即使蛋白尿和eGFR 改善，病人還是可能有持續性的腎內狼瘡活性。因此，要確認腎臟的反應，再做一次腎臟切片是很有幫助的，尤其要做重大的治療決定前，如考慮要停止免疫抑制治療。
10.2.4.2 治療效果不佳之處理
治療要點 10.2.4.2.1：治療效果不佳病人的處理流程如 Fig 96
Fig 96 活動性狼瘡性腎炎初始治療效果不佳病人的處置
♦ 評斷治療效果不彰是很困難的一件事，因為沒有資料可供比對病人的疾病進程，也必須在給予病人足夠時間讓治療得以反應，以及讓腎元繼續損失的風險之間做出平衡。
♦ 所以，治療 3~4 週後，疾病沒有改善或甚至變差，是明顯的反應不佳，應該要早期介入和鑑別對治療沒有反應的原因。原本對治療有反應的病人可以密切追蹤，3~4 個月治療後未達成預期的治療目標時，再調查原因。
♦ 根據 ALMS 試驗資料所作的事後分析建議，以 2 個月為時間架構追蹤改善狀況，但若有惡化，則基於個人的速度和嚴重度評估。
♦ 不依從醫囑在治療反應不佳的角色，不能再強調更多。紅斑性狼瘡病人不依從醫囑的盛行率可高達 60%，若懷疑或確認病人對於口服免疫抑制劑依從性不佳，可考慮換成靜注 cyclophosphamide 治療。
♦ 因為治療有反應或有抗性的定義迥異、腎臟切片組織學和臨床後果的不一致、先前治療的存留效應 (legacy effect)、除了疾病嚴重度外其他影響腎臟後果的指標如腎功能和蛋白尿的影響，都會減損到在標準治療後，如何處理 ”難以控制” (refractory ) LN 的證據品質
♦ 難治性疾病的處理大部分來自沒有對照組的的觀察性世代研究，這些研究收錄個案條件不一，且有樣本數少的問題。
♦ 治療藥物間的轉換並未正式的被探討。一項美國研究比較 mycophenolate 和靜注 cyclophosphamide，將治療無反應的病人(反應的定義為腎功能在 12 週後的治療改善 ≧30%) 轉換到另外的治療組。另外一篇研究支持在 cyclophosphamide 無效或使用後復發的病人使用 MMF 的效益
♦ 不過，此類研究無法排除先前治療的存留效應。目前仍缺乏轉換治療的明確證據
♦ 一項開放觀察性試驗支持 rituximab 用於難治性 LN，反應率 50%~80%，另項一收錄 31 篇研究、1112 人的統合分析顯示，再加上 rituximab 後完全緩解率為46%、部分緩解率為 32%。
♦ 在最近臨床試驗展示效益的其他生物製劑如 obinutuzumab 或 belimumab，其角色仍需更多研究證明。
♦ 相同地，觀察性世代研究支持在難治性或復發的 LN 病人使用 CNI，合併類固醇和/或 MMF。
10.2.4.3 狼瘡性腎炎復發的治療
♦ LN 復發很常見，而 LN 急性發作 (flare) 是長期腎臟存活不佳的重要指標
♦ LN 急性發作率為10%~50%，隨著時間而復發。
♦ 無法達成完全緩解將增加日後復發的風險。在完全緩解的病人復發機率為 39%，部分緩解者為 64%。完全緩解後到第一次復發的時間為 36 個月，而部分緩解者為18 個月。
♦ 對於初始治療後無法達成完全緩解的中國病人，復發的危險比為 6.2。
治療要點 10.2.4.3.1：在完全或部分緩解達成後，復發的狼瘡性腎炎應以相同的初始方式治療以達成原本的反應，或者用代替性的第一線建議治療。
♦ 目前沒有著重於治療LN 急性發作 ( flare) 的資料
♦ 不過，一般同意治療 LN 急性發作與治療原發活動性 LN 沒有重大不同，初始治療就如同先前所述。
♦ 雖然仍無法運用於臨床處置，近期的轉錄組學 (Transcriptomic) 研究配對的系列腎切，顯示第一次發作和復發病人有稍微不同的腎內發炎基因表現。
♦ 在選擇治療方法時應該注意幾點：
1. 如果病人之前以 cyclophosphamide 治療過，應該要計算使用過的累積劑量。卵巢衰竭與年紀 (及卵母細胞庫存量，oocyte reserve) 和累積劑量有關，> 32 歲且累積劑量達 8g/m2的女性病人，可以有 50% 出現持續性的無月經症(amenorrhea) 情形。累積劑量達 36g 的病人未來發生惡性腫瘤的機率增加，所以若累積劑量已經接近此範圍，就應該要避免 cyclophosphamide 的使用。
2. 若病人在懷孕中復發，藥物的選則較為有限，這將在第10.3.2 節討論。
3. 病人的偏好、對初始治療的耐受性、及病人的依從性應納入考慮。
4. 疾病的活躍程度應該再確認，因為尿蛋白也可能是慢性腎臟疾病造成的。
♦ 最後一點很重要但也很複雜。診斷復發的臨床標準和原發的 LN 一樣，但沒有腎臟切片。故當蛋白尿增加超過特定的閥值，出現或沒有活性尿液沉渣，或腎功能惡化時就會考慮是復發。
♦ 在缺乏組織學證據下，要決定尿蛋白程度的改變到底是活動的發炎性腎臟損傷，還是反應先前活動性 LN 所造成的慢性損害在進展，有時是很困難的，因為臨床與組織學上的發現常有不一致的狀況
♦ 尿蛋白改變的速度和程度可以協助分辨，快速增加和大幅度的變化常代表疾病正在活躍中。
♦ 紅斑性狼瘡血清學檢驗 (如補體、抗雙股DNA)，也可以支持復發的診斷，但須將原先血清學變化的趨勢評估進去。比起血清學檢查都是正常或都是不正常，由正常變成不正常較為有用
♦ 考慮到免疫抑制的風險，在做治療決定時如果對於復發的診斷不確定，再次的腎臟切片來評估疾病活動度和慢性損傷很重要。
♦ 除了等到 LN 復發再去治療，有些研究者試驗了復發的預防性治療。
♦ 荷蘭的一項試驗在抗雙股 DNA 上升了 25% 的病人，比較 16 個 ”早期治療” ( early treatment) 以及 23 個傳統治療的病人。提前治療組將類固醇劑量上升30mg/day，18 週內減量至基線。平均追蹤 < 2 年後，提前治療組共發生了 2 次重大復發事件 (12.5%，皆為 LN 復發)，而傳統治療組發生了 20 次的復發事件(87%)，其中 7 次為重大復發事件 (1個是腎臟復發)。
♦ 一項美國的前瞻性試驗將 41 位抗雙股DNA 和 C3a 皆增加的病人隨機給予prednisone ( 30mg/day，> 4週漸減) 或安慰劑。在 90 天的短暫追蹤，類固醇組並未發生嚴重復發，但安慰劑組出現 6 次復發，其中 3 次與腎臟相關。
♦ 一篇關於中國 LN 病人的回溯性研究顯示，中度增加免疫抑制劑劑量有助於避免腎臟或非腎臟的復發，同時並不會增加太多治療相關的副作用。
♦ 綜合以上，LN 復發可能是可以預防的，至少在一些病人，但這做法需要更多足夠觀察期間的大型 RCT 來佐證。
10.3 特殊狀況
10.3.1 狼瘡性腎炎及血栓性微血管病變
10.3.1.1：同時有 LN 以及血栓性微血管病變 (thrombotic microangiopathy，TMA) 的病人，應根據 TMA 的致因治療，如 Fig 97
Fig 97 合併狼瘡性腎炎及血栓性微血管病變病人之處置
♦ TMA 是血管內壁細胞受損的病理性描述，可由多種病因造成。和 LN 病人最有關的 TMA 包含血栓性血小板減少性紫斑症 (thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，抗磷脂症候群 (antiphospholipid syndrome，APS)，及補體引起 ( complement-mediated) 的 TMA。紅斑性狼瘡的病人也可因為志賀毒素引起的溶血性尿毒症候群 (Shiga-toxin-hemolytic uremic syndrome)、感染、藥物、癌症等原因得到 TMA。
♦ LN 合併TMA良好結果 ( outcome) 的關鍵是早期診斷和早期治療
♦ 果如有資源，建議由有經驗的血液科專家處理。不過，特定的診斷須要血清學和基因的檢測，如 ADAMTS13 活性、ADAMTS13 抗體、抗磷脂抗體以及補體等，不是每個地方都可檢測，或者可以檢測但需要時間來完成 ( Fig 97)。
♦ 如果懷疑 TTP，這時可計算 PLASMIC score，若計算後 TTP 風險為中到高，成人則應該在等待檢驗結果時即開始血漿置換和類固醇治療。在孩童，因為 TTP 較少見且血漿置換較易產生併發症，故延遲 24~48 小時是可以接受的，等到ADAMTS13 結果出來確認其適應症後再進行血漿置換。
紅斑性狼瘡相關之 TTP 造成的 TMA
♦ TTP的診斷主要保留給有 TMA 且低 ADAMST13 活性(<10%) 的病人。
♦ LN 的TTP 治療由後天 (acquired) TTP 的治療外推 ( extrapolated) 而來 ，包含血漿置換術、高劑量類固醇、rituximab、和/或 caplacizumab (von Willebrand factor，vWF 抑制劑)。
抗磷脂症候群 (APS) 造成的 TMA
♦ 抗磷脂抗體 (Antiphospholipid antibodies, aPLA) 會在 30% 左右的 SLE 病人上發現，且和動、靜脈的大、小血管血栓、血小板低下、懷孕不良結果、及神經學異常等表現有關。
♦ 腎臟功能受損是抗磷脂症候群己知的併發症，會表現腎動脈狹窄或血栓、腎靜脈血栓、或腎小血管損傷，又稱為 APS 腎病變 。
♦ 關於 APS 腎病變的治療只有少數資料
♦ 在一個 97 位有腎臟 TMA 的病人的回溯性研究中，62.9% 的病人抗磷脂抗體為陽性，38.1% 狼瘡抗凝血因子 (Lupus anticoagulant) 為陽性，13% 的病患有抗磷脂症候群。經過 12 個月免疫抑制劑治療後的完全緩解和部分緩解率分別為 38.1% 和22.6%。
♦ 在 61 個抗磷脂抗體陽性的病人中，37 位接受了抗凝劑治療，而經抗凝劑治療的病人完全緩解率較高 (59.5% vs. 30.8%)，部分緩解率分別為 18.9% 及 26.9%。
♦ 因此，在抗磷脂抗體腎病變的病人使用warfarin作為長期抗凝劑是合理的。而直接口服抗凝劑(DOA)在這樣的狀況下防止血栓的能力較 warfarin 差，故不建議使用。
♦ 災難性抗磷脂症候群 (Catastrophic APS) 的持性是快速、影響多重器官的血栓表現，且死亡率很高。治療包含抗凝劑及高劑量的類固醇，血漿置換術在回溯性研究中與病人的存活率增加有相關。最近有軼事證據 (anecdotal reports) 表示 rituximab 可能有效。補體活化和抗磷脂抗體造成組織損傷的病生理機轉有關，新出現的證據 eculizumab (補體抑制劑) 在治療災難性抗磷脂症候群有效。
補體介導 (complement-mediated) 之 TMA 及非典型溶血性尿毒症候群 ( atypical hemolytic uremic syndrome , aHUS)
♦ 許多腎臟 TMA 病人 ADAMTS13 活性 > 10% 且無抗磷脂抗體，如果有資源，這類的病人最好做補體檢驗。
♦ aHUS 是較為罕見且嚴重的 TMA，因基因或後天性的補體調節蛋白功能受損，使補體替代途徑（alternative complement pathway）失調，使終端補體複合物 ( terminal complement complex) C5b-C9製造過多，誘發腎臟內皮細胞傷害，主要在小動脈及葉間動脈( interlobar arteries) 。
♦ LN的補體介導 TMA 對血漿置換、類固醇和 cyclophosphamide 等免疫抑制的效果並不佳，最好選擇補體抑制藥物如 eculizumab，但治療的劑量和時間仍存在爭議。有限的資料顯示有高反應率，在續發性 aHUS 病人有 68% 可緩解 TMA
♦ 一項納入 31 位病人的研究中 ( 26 位使用血漿治療，5 位血漿無效的病人用了eculizumab)，使用 eculizumab 的病人有 4 位腎臟完全恢復。
♦ 一位有補體因子H ( complement factor H) CFHR1-CFHR3 異型接合子缺失 ( heterozygous deletion) 的 TMA 病人使用 eculizumab 後報告有效益。
♦ 一篇 20 個 SLE 和/或 APS 病人的研究中，使用 eculizumb 後的病人腎臟功能恢復率為 85%。
♦ 最近一篇收錄 9 個 SLE 和/或 APS 相關的 TMA 病人報告，使用 eculizumab 4 週後，半數病人腎功能改善 25% 以上，3 個須透析的病人裡有 2 個不需再繼續透析。
♦ 另一篇最近收錄 11 個 TMA 合併 LN 病人的研究，其中 6 個病人有補體調節蛋白基因突變，對 eculizumab 有反應的有 10 位病人。
♦ 在有 eculizumab 前，血漿置換和血漿輸注是唯一治療 aHUS 的方式，但僅有少於一半的病人有效，且對有膜輔因子蛋白 ( membrane cofactor protein，CD46) 突變的病人效果很小。
♦ 因為補體相關檢驗等待報告常需要一點時間，或者在 eculizumab 不易取得的地方，在等待期間使用血漿置換術是合理的。
♦ 血漿置換或血漿輸注的原理和目的為補充缺乏或突變的補體調節蛋白如 CHF，移除造成補體活化異常的補體調節蛋白抗體和突變因子。
♦ 在沒有 eculizumab 的狀況下，血漿置換或血漿輸注的效用因人而異，治療的療程長短取決於治療的反應。
♦ 上述 31 位病人的研究中，使用血漿置換術的病人約有 40%腎臟功能改善。
10.3.2 懷孕的狼瘡性腎炎病人
治療要點 10.3.2.1：應建議 LN 的病人在疾病活性期，或使用有可能致畸胎藥物時應避免懷孕，且維持到 LN 不活躍 ≧ 6 個月。
治療要點 10.3.2.2：為了降低懷孕併發症的風險，懷孕期間應繼續使用hydroxychloroquine，且在妊娠 16 週前應開始使用低劑量 aspirin。
治療要點 10.3.2.3：懷孕期間安全的免疫抑制劑只有類固醇、hydroxychloroquine、azathioprine 和 CNIs。
♦ 懷孕的併發症如子癲前症(Preeclampsia) ，早產，和流產在活動性 LN 的病人比較高
♦ LN 病人初始和維持治療的常用藥物，持別是 cyclophosphamide 和 MMF，分別對胎兒有毒性或致畸胎性。
♦ 因此，討論可接受的避孕方式應該列入開始 LN 治療的一部份
♦ 由於 SLE 和抗磷脂抗體會增加血栓風險，含雌性素的避孕藥應避免或儘量少用。
♦ Hydroxychloroquine 被認為對懷孕是安全的，且會降低早產、子宮內發育遲緩的機會，停用 hydroxychloroquine 則會增加 LN 急性發作的風險，所以建議 LN 的病人懷孕後繼續使用。
♦ 低劑量的 aspirin ( ≦100mg/d ) 也會降低子癲前症和子宮內發育遲緩的風險，故開始懷孕或得知懷孕時應盡快使用。
♦ LN 在懷孕期間急性發作的機率約 11%~28%，在低血清補體澴度和高抗雙股 DNA 抗體效價者機率會更高。
♦ 懷孕期間活動性的 LN 可以使用類固醇加上 azathioprine，和/或 CNI 治療，即使第一孕期 ( first trimester) 使用類固醇有可能會增加妊娠糖尿病和兔唇機會。
♦ 若病人使用 azathioprine 作為維持治療，可以繼續，但原本使用 MPAA 的病人應停藥或換成 azathioprine。
10.3.3 孩童狼瘡性腎炎的治療
治療要點 10.3.3.1：孩童狼瘡性腎炎的免疫抑制劑在治療上和成人相似，但擬定治療計畫前須考量這類病人的相關問題，如劑量調整、成長、生育能力的影響、及社會心理因素等。
♦ 約有 20% 的 SLE 在 18 歲以前被診斷，孩童期發病 ( childhood onset) 的 SLE 和基因較為相關，且疾病也較為嚴重。
♦ 有 SLE 的青少年族群，若僅單獨出現蛋白尿，需排除姿勢性蛋白尿，因為這現象在此族群很常出現。
♦ 只有少數大規模 RCT 可指引孩童 LN 的治療，大多文獻所報告的是以成人處方在此族群的治療結果。並沒有足夠證據認為哪種藥優於另外一種。
♦ 治療孩童的狼瘡性腎炎有數項問題需要處理，包括依從性的考量，傾向選擇靜注藥物；生長能力的考量，傾向限制類固醇的使用；生育能力的考量，傾向限制cyclophosphamide 的使用，尤其是青少年族群；和需考量學校及與同儕社會化問題。
♦ 孩童使用類固醇的特別考量包含於治療要點 10.2.3.1.1
♦ 孩童狼瘡性腎炎應由兒童腎臟科、專長於狼瘡的風濕免疫科治療，其他專家如臨床心理師、精神科、或社會工作師亦有幫助。
10.3.4 治療腎臟衰竭的狼瘡病人
治療要點 10.3.4.1：腎臟衰竭的LN病人可考慮血液透析、腹膜透析或腎臟移植；腎臟移植優於長期血液透析。
♦ 在 LN 引起的腎臟衰竭並無資料顯示何種透析方式優於其他種。狼瘡病入接受血液透析，與腹膜透析有類似的 3 年存活率以及因心血管或感染併發症的死亡率。
♦ 因此，腎臟替代治療應個人化，考量病人的特性和意願
♦ 腎臟移植和因其他疾病造成的腎臟腎竭而移植者有類似的結果，而且接受移植病人死亡率低於還在接受透析的狼瘡病人
♦ 病人在透析期間較短者有較佳臨床結果，應在疾病沉寂 (quiescent) 時盡快進行。
♦ 雖然在腎衰竭後，狼瘡活性趨向下降，但仍有可能會急性發作，所以仍舊需要定期追蹤。
♦ 異體移植的腎臟仍有可能復發 LN，但風險很低，而且一般不會造成移植失敗。
♦ 如果有抗磷脂抗體的病人，較易產生透析血管通路的血栓或者移植腎血栓，故需要使用預防性的抗凝血藥
研究建議 ( Research recommendations)
- 確認和建立腎臟組織學的生物指標，可及時 ( real-time) 追蹤組織對於治療的效果，以協助調整免疫抑制劑。
- 確認和建立可找出即將急性發作的生物指標，以協助決定是否給予預防性的免疫抑制劑。
- 相對於只有組織學，基於分子病理機制 ( molecular pathogenesis) 及組織學來做狼瘡性腎炎的分類。此分類理想上可在新式、標靶性的 LN 治療中協助選擇出最適合的處方，包含針對特定病生理機轉的生物製劑
- 建立腎臟治療反應標準，以在組織的層次反映疾病活性緩解、也可預測長期腎臟存活率及病人不需要腎臟替代治療的存活率。
- 建立免疫抑制劑維持治療期間長短，和如何安全停藥的標準。
- 以下課題仍需要更多的RCT解答：
- 對被排除在大多數研究的嚴重第 3、4 類 LN (表現嚴重急性腎損傷和/或嚴重不正常的血清肌酸酐或 eGFR ) 的最佳治療為何?
- 對單純第 5 類 LN 的最佳治療為何?
- 抗瘧疾藥物有無改善 LN 對治療的反應、維持疾病靜止和避免復發?
- 補體抑制在 LN 的治療上是否有角色?
- 對於孩童的LN，是否有最適合或最優先治療?
- CNI 在 LN 的效益和安全性? 包括在 LN 初始或維持治療的最佳使用，及長期治療的結果
- 何者為 LN 治療最佳的類固醇漸減策略?
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