Aldosterone ‘Escape’ vs ‘Breakthrough’ ( 醛固酮 ” 逃脫 ” vs ” 突圍” )

By Robert W. Schrier ( 腎臟科大師，以前考腎專都用他編的教科書) 

From Nature Reviews Nephrology , page 61 (2010) Link

♥ 大師認為 Escape 和 Breakthrough 是兩件事，看到很多文章用錯了或混用，於是跳出來再指導大家一下

 

♥ 當使用了 aldosterone 後，腎臟一開始會減少鹽的排除，但是排除量最後會慢慢增加到和攝取的量相當

♥ 這也是為何在原發性高醛固酮症 (primary hyperaldosteronism) 的病人不會有水腫的現象

♥ 機轉 : 

 ♦ 起初，腎臟留鹽 → 容積增加，增加腎灌流 → 減少近曲小管鹽吸收 → 增加遠端小管( distal tubule and collecting duct) 鹽的傳送

 ♦ 增加的傳遞，超過遠端小管對鹽的吸收能力 

 ♦ 容積增加 → 利尿胜肽上升 → 抑制遠端小管對鹽的吸收

♥ 於是，腎臟就逃脫 ( escape) 了 aldosterone 的作用

♥ 在心臟衰竭 ( heart failure )，肝硬化 ( liver cirrhosis) 等狀況，這種逃脫作用則被削弱

  ♦ 心臟衰竭 → 灌流不足

  ♦ 肝硬化 → 週邊血管擴張

♥ 在這種狀況下，神經賀爾蒙系統( neurohumoral axis)、腎素-血管收縮素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、及交感神經系統皆被活化

♥ 降低腎臟灌流、降低腎絲球過濾率，及近曲小管吸收增加，導致傳送到遠端小管的鹽減少

♥ 這樣 aldosterone 又能促使流經遠端小管的鹽被吸收 ( 量變少了)，也減少了利尿荷爾蒙的作用 → 逃脫 ( escape) 作用效果變差 → 水腫形成

♠ RAAS 系統

♠ RAAS 系統及作用

♥ RAAS pathway

♥ 減弱的逃脫作用導致水腫

♥ 同上圖，畫在教科書裡的

♥ 書裡的解釋，主要跟近端小管吸收增加及腎血管收縮有關

♥ 由壓力感受器 ( baroreceptor) 所剌激的 AVP (Arginine Vasopressin， or ADH) 也會刺激腎臟吸收水份，導致低血鈉

♥ 所以，你會想，若使用 AVP receptor antagonist (vaptans) 治療 heart failure 有沒有效呢？ 欲知詳請，請跳轉這頁 Link

♥ 再來說明Aldosterone ” Breakthrough” ( 醛固酮 ” 突圍 ” )

♥ 有許多藥物可 block RAAS 的 pathway，如 ACEi，ARB

♥ ARB 要 block 的是 Angiotensin 2 的 AT1 receptor ( 1，2 要分清楚哦)

♥ 藥物作用的地方

♥ 因為 Ang 2 會抑制 renin，使用 ACEi /ARB 後 Ang 2 減少會使 renin 增加

♥ 甚至在使用 ACEi /ARB 數週後，30~40% 的病人血液 aldosterone 濃度會回到治療前的程度 → aldosterone 在藥物的封鎖下突圍 ( breakthrough) 

♥ 這種現象在用藥一年後，有些研究觀察高達一半的病人會發生

♥ 發生這種現象的病人常伴有左心室肥厚 ( LVH )，活動能力差，及較高的尿蛋白

♥ 發生這種現象最可能的原因是有其他非 ACE (Angiotensin-Converting Enzyme)的酶或 pathway可將 Ang1 轉換成 Ang2

♥ 如果 ACEi/ARB 加到極量後臨床上還看不到心、腎的效果，要考慮是否發生了 aldosterone breakthrough (Nat Clin Pract Nephrol. 2007 Sep;3(9):486-92.Link)

♥ 然而，在這樣的病人再加上 mineralocorticoid antagonist (Aldactone) 有否有效還不清楚

♥ 使用 DRI ( direct renin inhibitor) 或許不會引起 aldosterone breakthrough

♥ 這張圖可說明心臟科為何喜歡加 Aldactone