Author: Ian YC Chen, MBBS
Last Revision: 2018/11/10
醫院相關肺炎或院內肺炎 (hospital-acquired pneumonia – HAP) 發生率佔所有院內感染第二名，但是罹病率、死亡率，和醫療費用為院內感染第一名。2005 年 IDSA (Infectious Diseases Society of American) 的肺炎指引定義肺炎為合併有臨床感染證據 (如發燒、濃痰、白血球增加、與氧合下降) 的新的肺部浸潤。基於臨床診療與研究之考量，可將肺炎依臨床診斷與病因診斷加以歸類如下：
(1) 社區肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）為發生在未住院(距離上次出院已超過14天)或住院未滿 48 小時之急性肺實質感染；
(2) 院內肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）為住院 48 小時後(但未使用呼吸器)發生之急性肺實質感染；與
(3) 呼吸器相關肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）為病人接受氣管內插管與使用呼吸器輔助呼吸 48 小時後產生的院內肺炎。
須注意雖然 2005 年的指引有特別定義醫療照護相關肺炎（healthcare-associated pneumonia, HCAP），但 2016 年 IDSA 的指引則已將其移除。本章節將著重於 HAP 與 VAP 討論。
一、HAP 與 VAP 之臨床定義與診斷
HAP 與 VAP 之診斷應包含放射線 (非單指胸部 X 光) 檢查出新的或持續的肺部實質浸潤病灶，並且有至少兩項以下所列之臨床徵候支持為感染：
(a) 體溫改變 (<36°C 或 ≧ 38.3°C)。
(b) 白血球數量異常 (<5,000 或 >10,000 cells/mm3)。
(c) 痰液或氣管插管抽出呈現膿樣分泌物。
(d) 意識不清、呼吸道分泌物增加、新發生的咳嗽或呼吸困難症狀，和出現囉音或氣管呼吸音等。
單純依賴此定義以診斷 HAP 的精準度是受限的，許多狀況 (例如肺動脈栓塞、肺積水、肺塌陷、急性呼吸窘迫症候群等) 也會造成與 HAP 相同之症狀與表現，使用生物標記 (例如 procalcitonin、CRP、或 BAL 液體中的 soluble triggering receptor expressed on myeloid cells) 或 Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) 也未被證實能正確診斷 HAP 並開始使用抗生素。因此診斷時也建議進行微生物檢查。根據美國 CDC 之建議，HAP 之微生物檢查應至少符合下列所列之一：
(a) 非從其他部位感染來源的陽性血液培養結果。
(b) 肋膜積液微生物培養結果陽性。
(c) 支氣管沖洗液 (bronchoalveolar lavage–BAL > 104 or 105 cfu/ml) 或保護性氣管刷取液 (protected brush–PB > 103 cfu/ml) 或氣管插管抽取液 (endotracheal aspirate–EA > 106 cfu/ml) 定量培養結果陽性。
(d) 在 BAL 的格蘭氏染色發現超過 5% 的白血球內有細菌。
(e) 病理組織切片檢查確認為肺炎感染。
一般認為 BAL 取得之檢體培養結果的可信度較氣管內管抽痰或血液培養為高，因此可以更精準地指引抗生素的使用，但是常規執行 BAL 培養並沒有減少 HAP 死亡率。目前被證實能有效幫助診斷 HAP 與確定致病菌的微生物檢查結果為肋膜積液培養長出 HAP 的常見致病菌。
二、病因與 HAP 危險因子
多數的 HAP 是因爲微吸入 (microaspiration) 在口咽與上呼吸道集生 (colonize) 的細菌。氣管內管與呼吸器的使用破壞了氣道之防禦、阻礙咳嗽與黏膜纖毛的清除能力，造成氣管內管 cuff 上方累積細菌，增加微吸入之風險；因此 VAP 占所有 HAP 之 85%，約有 9-27% 的呼吸器使用患者會發生 VAP，多數發生在氣管內插管後的前 10 日。沒有氣管內插管之患者則可能因為先前使用過抗生素與胃液偏鹼 (例如使用 PPI) 等因素增加發生 HAP 之風險；但在臨床病房照護上，常見的 HAP 的危險因子還有意識不清與吞嚥功能異常 (例如腦中風與巴金森氏症等)。
三、致病原 (pathogen)
HAP 之致病原 (包含細菌黴菌與病毒等) 會隨著不同的院所、同院所的不同單位、與不同時間而有差異。因此在地的抗生素圖譜資料 (antibiograms) 應經常更新，並且讓員工知悉，作為該區域 HAP 經驗性抗生素之選擇參考。公布並更新當地的 HAP/VAP 致病菌種族群和藥物敏感度資料的頻率由機構決定，考慮因素包括致病菌種變動速率、機構可用資源、與可分析的資料容量。
最常見的 HAP 致病菌為Pseudomonas aeruginosa, methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), 與 methicillin-resistant S. aureus (MRSA)，其他如腸道格蘭氏陰性菌 (enteric gram-negative bacteria) 例如 Enterobacter sp., Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus sp., and Acinetobacter sp. 也是重要致病菌。
病患本身特殊的疾病或狀態也會使病人易於感染某些特定的病原：住院或插有氣管內管時間越長，越容易受到P. aeruginosa, MRSA, 與腸道格蘭氏陰性菌感染；使用高劑量之類固醇的患者較易受到 Legionella 與 Pseudomonas 感染；囊性纖維化 (cystic fibrosis) 與支氣管塌陷 (bronchiectasis) 之患者則較易受到格蘭氏陰性菌感染。
四、HAP嚴重度判斷
HAP 診斷後應根據嚴重度，給予適當的支持性治療。HAP 之嚴重度可分為輕度至中度肺炎以及符合以下狀況之重度肺炎：
(a) 須住進加護病房。
(b) 呼吸衰竭：需機械通氣，或需要 35。以上之氧氣才能保持動脈血氧飽和度＞90%。
(c) X 光上肺炎進行迅速，有多葉性肺炎，或有開洞。
(d) 有嚴重敗血症之証據，以及/或者有終端器官功能障礙：休克（心縮壓 ＜90 mmHg，或心舒壓＜60 mmHg）需要血管收縮劑超過 4 小時。
(e) 尿量＜20 ml/hr（除非有其它原因可解釋）。
(f) 急性腎衰竭需作透析。
五、多重抗藥菌種引起 HAP 的危險因子
HAP 確診後，應立即評估是否具有多重抗藥性菌種感染的危險因子，並立即給予有效抗生素治療。院內肺炎與呼吸器相關肺炎如果有下列特徵者，應懷疑是由一些具有潛在抗藥性的菌株（例如，P. aeruginosa, A. baumannii, S. aureus, K. pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia）所引起：
(a) 過去 90 天曾接受過靜脈抗生素治療。
(b) 發生呼吸器相關肺炎時併有敗血性休克。
(c) 發生呼吸器相關肺炎前有急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)。
(d) 發生呼吸器相關肺炎時已住院超過 (含) 5 天。
(e) 發生呼吸器相關肺炎前有進行緊急腎臟替代療法 (acute renal replacement therapy)
六、預後
即便給予適當之抗生素治療，與 HAP 有關之院內死亡約佔了 25~50%，但是大部分的病人並非單純死於 HAP，許多病人是死於其自身的其他潛在疾病 (underlying diseases)。及時給予適當之抗生素可以明顯改善預後；感染抗藥性細菌或格蘭氏陰性菌則預後較差。
七、治療
當懷疑 HAP 或 VAP 時，2016 IDSA 指引強調盡可能地使用較窄效的抗生素，並避免過度治療，經驗性抗生素的選擇應根據當地的抗藥性型態 (local sensitivity patterns or antibiograms) 與患者感染抗藥性菌種的危險因子 (patient risk factors for antibiotic-resistant pathogens，見本章之五)。
(一) VAP 的治療建議
臨床診斷懷疑為 VAP 時，建議選用的經驗性抗生素需包括可以治療 MRSA、P. aeruginosa、與其他格蘭氏陰性桿菌的抗生素：
(a) MSSA 與 MRSA 之經驗治療：當 VAP 患者具有感染抗藥性菌種的危險因子、所在單位之 MRSA 發生率佔所有 S. aureus 之發生率之 10-20% 以上以、或所在單位之 MRSA 盛行率未知，則建議使用 vancomycin 或 linezolid 經驗性治療 MRSA；若患者不具有感染抗藥性菌種的危險因子，且所在單位之 MRSA 分離率低於 10-20%，則建議選擇 piperacillin-tazobactam、cefepime、levofloxacin、imipenem、或 meropenem 治療 MSSA；若尚未使用上述兩類抗 MRSA 抗生素時，確認患者為 MSSA 感染，則優先選擇 oxacillin、nafcilin、或 cefazolin，但當上述兩類抗 MRSA 抗生素已在使用中，則不進行降階或更換。
(b) P. aeruginosa 之經驗治療：懷疑有 VAP 的患者，若具有感染抗藥性菌種的危險因子、所在單位之格蘭氏陰性菌對單一抗生素之抗藥性超過 10%、或所在單位之藥物敏感度結果未知，建議同時使用兩種不同種類的抗 P. aeruginosa；當患者沒有獲得感染抗藥性菌種的危險因子，且病人所在單位之格蘭氏陰性菌對單一抗生素之抗藥性低於 10%，則建議使用一種抗 P. aeruginosa 的抗生素。當懷疑 VAP 時，若有其他可處方抗格蘭氏陰性桿菌的抗生素時，應避免使用胺糖類 (aminoglycosides) 或 colistin。但須注意若患者有結構性肺部疾病，如支氣管擴張 (bronchiectasis) 或囊狀纖維化 (cystic fibrosis)，則建議選用兩種抗 P. aeruginosa 抗生素治療。
(二) HAP 的治療建議
當選擇經驗性抗生素治療疑似 HAP 病人時，建議需包括治療 S. aureus 的抗生素：
(a) MSSA 與 MRSA 之經驗治療：當 HAP 患者具有感染 MRSA 的危險因子、所在單位的 MRSA 發生率超過 20%、所在單位 MRSA 盛行率未知、或具有死亡風險極高的特徵 (亦即因 HAP 而需要使用呼吸器，以及合併敗血性休克)，則建議使用 vancomycin 或 linezolid 經驗性治療 MRSA；當 HAP 病人接受經驗性抗生素治療且無 MRSA 感染的危險因子或高死亡率的特徵時，建議經驗性治療選用治療 MSSA 的抗生素，包括 piperacillin-tazobactam、cefepime、levofloxacin、imipenem，或 meropenem；若尚未使用上述兩類抗 MRSA 抗生素時，確認患者為 MSSA 感染，則優先選擇 oxacillin、nafcilin、或 cefazolin，但當上述兩類抗 MRSA 抗生素已在使用中，則不進行降階或更換。
(b) P. aeruginosa 之經驗治療：懷疑有 HAP 的患者，若具有感染 P. aeruginosa 和其他格蘭氏陰性桿菌危險因子或死亡風險極高的特徵 (亦即因 HAP 而需要使用呼吸器，以及合併敗血性休克)，建議同時使用兩種不同種類的抗 P. aeruginosa；非上述需合併兩種抗 P. aeruginosa 抗生素治療 HAP 的病人，可以選用單一種類抗 P. aeruginosa 抗生素。但須注意若患者有結構性肺部疾病，如支氣管擴張 (bronchiectasis) 或囊狀纖維化 (cystic fibrosis)，會增加格蘭氏陰性桿菌感染的風險，建議選用兩種抗 P. aeruginosa 抗生素治療。當懷疑 HAP 時，應避免單獨使用 aminoglycosides。
(c) 當病人合併敗血性休克症狀已經緩解，且綠膿桿菌的藥物敏感度結果已知，並不建議持續使用兩種具敏感性的抗生素組合處方治療 P. aeruginosa 引起 HAP/VAP 的病人。
(三) 治療 extended-sectrum beta-lactamase (ESBL) 格蘭氏陰性菌造成之 HAP/VAP
應根據藥物敏感度試驗和病人特定因素，選用具敏感性的單一抗生素治療 ESBL 格蘭氏陰性桿菌引起 HAP/VAP 的病人。選用抗生素治療病人時須考慮的病人特定因素包括藥物過敏和潛在疾病可能增加藥物不良反應的風險 (如腎功能不全病人接受 carbapenems 治療)。
(四) 治療 Acinetobacter spp. 所造成之 HAP/VAP
應根據藥物敏感度試驗，選用 carbapenems 或 ampicillin/sulbactam (也可考慮 tigecycline) 治療 A. baumannii 引起之 HAP/VAP；若致病菌僅對 polymyxins 敏感，則建議使用靜脈注射的 polymyxins (colistin 或 polymyxin B) 治療，合併使用輔助性吸入性 colistin 治療，但不建議合併使用 rifampicin (合併使用雖然增加微生物根除率，但卻不能明顯改善預後，且增加了藥物不良反應)。
(五) 吸入性抗生素的角色
在僅對 polymycins (colistin 或 polymyxin B) 或 aminoglycosides 敏感的格蘭氏陰性桿菌引起的 VAP 病人，IDSA 指引建議合併系統性與吸入性 colistin 治療，而非僅使用系統性抗生素治療，合併治療可提高臨床治癒率 (clinical cure rate) 和增加存活率，但也增加藥物副作用的發生與醫療費用。此外，對於接受靜脈注射抗生素治療無效的 VAP 病人族群，合併使用系統性和吸入性抗生素治療優於單獨處方系統性抗生素治療。
吸入性的 colistin 較 polymyxin B 有較佳的藥物動力學資料，且臨床具對照組研究顯示 colistin 吸入治療與改善臨床預後有關。因有關 polymyxin B 吸入治療的研究多為年代久遠且無對照組，因此不建議吸入 polymyxin B。靜脈注射 polymyxin B 較靜脈注射 colistin 有較佳的藥物動力學資料，但於治療 HAP/VAP 病人族群則缺乏相關研究成果。
(六) 抗生素使用之適當時程與降階治療
針對治療 HAP/VAP 族群，建議抗生素治療時程以 7 日較為適當，但臨床治療 HAP/VAP 仍存在各種狀況，應根據臨床病情、影像學，和實驗室檢查結果決定治療時程。當已知抗生素藥物敏感度試驗結果時，應選擇降階治療，即依據臨床狀況和抗生素敏感度結果，將廣效抗菌範圍的經驗性抗生素更改為窄效抗菌範圍的抗生素，並且將抗生素組合處方更改為單一抗生
素處方。
當抗生素使用已達或超過 7 天，IDSA 建議合併使用 procalcitonin (PCT) 數值和臨床標準決定停止抗生素使用時機 (優先於單用臨床標準判定)，但目前仍未知在抗生素治療 7 天或更短的時間內，使用 PCT 數值作為是否停止抗生素使用時機的效益。另外，不建議使用 CPIS 作為決定停止抗生素使用時機。
(七) 新一代可治療 HAP 的抗生素
Ceftobiprole 是新型的第五代頭孢子素，具有廣效性對抗格蘭氏陽性菌 (含MRSA、對 penicillin 和 ceftriaxone 具抗藥性的 Streptococcus pneumoniae) 和格蘭氏陰性桿菌 (如腸內菌 – Enterobacteriaceae 和 P. aeruginosa)，為安全有效的殺菌性抗生素，可用以治療院內肺炎感染 (排除 VAP)。未來需要更多的臨床研究，以評估 ceftobiprole 治療 VAP 的適用性。
