☆ 致病機制
☆ 左圖 : a, IgA1; b, IgA2; d, dimeric IgA1; e, secretory IgA1; and f, polymeric immunoglobulin receptor
☆ 右圖 : 雙聚 ( dimeric ) IgA 會和黏膜上皮細胞上的 polymeric Ig 受體 (poly-Ig receptor, pIgR) 結合，經細胞吞噬後， pIgR 的胜肽 ( peptide ) 鏈分解，剩下來的部份叫 secretory component ，這樣的 IgA + secretory component 就叫分泌型 IgA ( secretory IgA， sIgA )
☆ IgA 的免疫排除、細胞內中和、和抗原排除作用 ( immune excretion 、intracellular neutralization、 and antigen exclusion)
☆ 在 IgAN，血循中的 IgA1 在重鏈的鉸鏈區 ( hinge region) 醣類側鏈 ( O-glycans)缺少半乳糖 ( galactose )
☆這個醣基化(Glycosylation，將醣分子添加在蛋白質或是其他分子上) 的問題多發生在黏膜製造的 IgA1
☆ 在黏膜製造 IgA1 的細胞 ” 回家 ” ( homing) 進入循環系統，分泌缺乏半乳糖的 IgA1
☆ IgA1 鉸鏈區 比 IgA2 長，在 IgA1 此區段富含 proline，threonine，及 serine
☆ 在絞鏈處，3~6 個多醣 ( glycans) 會接在 serine 或 threonine 的氧分子上 ( 所以叫 O-linked)
☆ Serine 或 threonine 會先接上 N-acetylgalactosamine ( 上圖方形)，之後再接上半乳醣 ( galactose， 圓形) 或 sialic acid ( 菱形 )
☆ 但是 N-acetylgalactosamine 先接上 sialic acid 後，galactose 就接不上去了 ( 圖左) → 半乳醣缺乏之 IgA1 ( (galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1).
☆ 跟上圖一樣，橘色的 GalNAc 要先接上 Ser /Thr 的氧原子
☆ GalNAc 再接上綠色 的 Galactose
☆ 要是先接上黃色 的 N-acetylneuraminic acid (NeuNac) ，也就是 sialic acid ( 唾液酸 ) ，Galactose 就接不上去
( 唾液酸是神經氨酸中胺基酸或羥基氫被取代的衍生物的總稱，通常也指代此類化合物中最重要的成員之一 N-乙醯神經氨酸, from WiKi)
☆ 再來要說明 IgAN 是一 multi-hit disease
☆ 因為沒接上 galactose，GalNAc 就曝露出來
☆ 絞鏈區的半乳醣缺乏之 IgA1 ( (galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1) 被其他 IgA 或 IgA1 當作 antigen，形成免疫複合體 (immune complex) ，最後沈積在腎絲球環間膜 ( mesangium)
☆ 也可以是沉積在腎絲球環間膜 ( mesangium) 的 Gd-IgA1 在地 ( in situ) 引起 Ab-Ag 免疫複合體形成
☆ 有些細菌或病毒會表現 GalNAc ，促使抗體交叉反應 ( cross reaction) 對抗 Gd-IgA1
☆ Gd-IgA1 本身不能使培養的繫膜細胞 ( mesangial cell ) 增生，要含有 Gd-IgA1的免疫複合體才可以
☆ 活化的繫膜細胞 ( mesangial cell ) 會分泌細胞外間質， iNOS , angiotensin II …… 各種發炎、纖維化、生長因子
☆ 含有 Gd-IgA1的免疫複合體也會傷害足細胞 ( podocyte) 和近端腎小管上皮細胞proximal tubular epithelial cells (PTECs)
☆ 再來比較 IgAN 和 Henoch–Schönlein Purpura Nephritis (HSPN) 的不同
☆ HSPN 大多在小朋友，較常看到 crescent
☆ 兩者都有 Gd-IgA1，HSPN 較常有皮膚及消化道的侵犯
☆ 治療上一樣
☆ IgAN 20~40% 在 20 年後可能進入 ESRD， HSPN 只發生在 1~3% 的孩童 ( 成人就高一點)
☆ 75% IgAN 病人的 Gd-IgA1 在正常人分佈值的 90% 以上
☆ 這些病人的一等親屬 30~40% 也會有這麼高的值
☆ 但是大都份這些親屬不會表現出 IgAN → 基因外還有其他決定因素
☆ 和 IgAN 可能有關的基因們
☆ Gd-IgA1 濃度的敏感度和特異性都此腎臟切片差
☆ Gd-IgA1 濃度和尿蛋白嚴重度、發展到 ESRD 或死亡有關
☆ 尿液中的蛋白質體( proteome )是一個可以研究的方向
☆ 所謂 IgAN 的盛行率跟切片的原則有關
☆ 在美國，IgAN 是年輕白人最常是的腎絲球腎炎及末期腎病最常見原因
☆ 發展到 ESRD 或死亡的危險因子：
♥ 尿蛋白大於 1gm /天
♥ 高血壓 ( 大於 140/90)
♥ 嚴重的切片病理變化
☆ 這三項都有的話，20 年後不用透析的機會只有 36%
☆ 急性腎衰竭併肉眼可見血尿的病人通常數週可自行恢復
☆ 尿蛋白越高預後越差