這是 KDIGO (The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，一個致力於制定以實證醫學為基礎的腎臟病臨床指引的國際組織)，於 2021出版的腎絲球疾病治療指引 ( Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases)，因為太重要了，所以我們將讀書摘要與所有的人分享。
全文連結於此 (link)，雖然我們盡力維持內容的正確性，若閱讀有疑義時還請以原文為正解。我們將為每章建立一個單元，各章節連結如下，我們也會建立相關的臨床病例、病理切片及文獻整理，若對您有幫助，也希望給我們一些回饋。
Chap 09: 抗嗜中性白血球細胞質抗體相關之血管炎
♠ 這是謝宜廷醫師的詳細版本，一併呈現 KDIGO 工作小組的建議
粗體：治療指引；♥ 指引細項；♦ 內文摘要
9.1 診斷
♦ 小血管之血管炎 ( small-vessel vasculitis) 是一群會造成小動脈、小靜脈和微血管等小血管壞死性發炎 ( necrotizing inflammation) 的疾病，只有極少或沒有免疫複合體 ( immune complex) 沉積於血管壁 – 少(微量)免疫性 (pauci-immune)。
♦ 有時中型或大型血管也可能侵犯。
♦ 少免疫性小血管血管炎包含肉芽腫併多發性血管炎 (granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微多發性血管炎 (microscopic polyangiitis) 和嗜伊紅性肉芽腫併多發性血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, eGPA)。
♦ 在這些疾病，腎臟的病變為少免疫、局部及節段性壞死性新月狀腎絲球腎炎 ( necrotizing crescentic glomerulonephritis，NCGN)
♦ 活躍的少免疫性小血管炎通常會出現抗嗜中性白血球細胞質抗體 (ANCA)，故此三種疾病在 2012 年 Chapel Hill 共識會議 (CHCC) 定義原發性全身性血管炎 (primary systemic vasculitis) 時分組在「抗嗜中性白血球細胞質抗體相關血管炎」(ANCA-associated vasculitis, AAV) 之下。
♦ 壞死性新月狀腎絲球腎炎 (NCGN)，可以伴隨或不伴隨腎臟外之表現。
♦ 全身性血管炎患者會有腎臟外表現，影響一個或數個器官系統，但不一定會影響腎臟。常見受侵犯的系統為的為上、下呼吸道、皮膚、眼睛和神經系統。
♦ 10% AAV病患出現肺出血，伴隨增加死亡的風險。
♦ NCGN的臨床表現為顯微性血尿 ( microscopic hematuria) 合併變形紅血球 ( dysmorphic RBC) 及紅血球圓柱體 (cast)，以及通常為中量的蛋白尿 (1~3g/d) 。
♦ 經常腎絲球過濾率會在數天至數周中急速下降。緩慢進展的病程，可能出現在組織學上難以發現活躍性血管炎病灶時，有些腎臟血管炎患者，特別其表現先為腎臟外疾病，被診斷時 GFR 仍可為正常
♦ 急性腎衰竭可能合併肺泡出血，又稱為肺腎症候群 ( pulmonary-renal syndrome)，儘管有不少疾病會表現為肺腎症候群，但同時出現肺臟和腎臟損傷就需要考慮血管炎
♦ 此時，血清學檢查及其判讀在診斷上就很重要，抗腎絲球基底膜抗體 (anti-GBM antibody) 陽性意味 Anti-GBM disease ( 舊名 Goodpasture’s syndrome)，且無需等待診斷切片結果即可進行緊急血漿置換 (Plasma exchange) (Fig 71)；若ANCA陽性則符合 AAV 診斷。
Fig 71: 懷疑腎臟血管炎時的切片策略
♦ 有些病人可能 ANCA 和 Anti-GBM 都陽性
♦ AAV的診斷需仰賴臨床表現、影像學檢查和實驗室檢驗 (CRP, CBC, 腎臟指標,尿沉渣檢查 )，此外，應檢測髓過氧化酶( myeloperoxidase ，MPO)- 和蛋白酶 3 ( proteinase 3 ，PR3)-ANCA，及安排腎臟或其他受影響器官之切片檢查。
♦ 近 90% 小血管之血管炎或 NCGN 的病人有 ANCA，主要來自嗜中性白血球之顆粒蛋白( granule protein) 之MPO 或 PR3。2017年國際共識修訂版認為高品質的抗原專一免疫分析 (antigen-specific immunoassays) 為MPO 及 PR3-ANCA 較佳的篩檢方式。
治療要點 9.1.1 ：臨床表現符合小血管之血管炎且合併血清 myeloperoxidase MPO)-ANCA 或 proteinase 3 (PR3)-ANCA陽性，在等待腎臟切片之執行或其結果時，不應延遲免疫抑製劑之治療，尤其在急速惡化的病人 (Fig 71)
♦ 腎臟切片在 AAV 初始診斷和疾病復發都很重要，也與腎臟移植後的疾病復發相關 ( Fig 72 和 73)。
♦ 切片檢查仍然是黃金標準，在 GPA，以腎臟切片可以診斷高達 91.5%的病人。
♦ 腎臟切片也可以從腎絲球、腎小管間質和血管的組織病理學提供預後資訊。
♦ 因此，懷疑腎臟侵犯的病人皆需考慮安排腎臟切片；但若 MPO- 或PR3-ANCA 陽性且臨床表現符含小血管之血管炎、且較低度懷疑為次發性血管炎時，立即的腎臟切片不一定必要，且不應延遲治療的開始
♦ 有 10% 臨床症狀表現為 AAV 或 NCGN 的病人的 ANCA 會持續陰性，這些病人治療方式如同 ANCA 陽性，雖然目前並無針對 ANCA 陰性病人的治療進行研究。
♦ 病人 ANCA 陰性時的考量，因此需瞭解到有許多非血管炎疾病的表現會類似小血管之血管炎，包含全身性風濕疾病 (如SLE)、 感染、和惡性腫瘤 (Fig 74)
Fig 72: AAV 疾病活躍性、緩解、復發、治療抗性 (難治型) 疾病之定義
Fig73: 快速進行性腎絲球腎炎診斷策略
Fig 74: AAV 器官侵犯的頻率
治療要點 9.1.2：抗嗜中性白血球細胞質抗體 ( ANCA) 相關的血管炎 (AAV) 病人應於處置 AAV 經驗豐富的中心治療
♦ 在經驗豐富的治療中心，有合適的設備能提供快速的診斷和治療。診斷需要血清檢查和組織切片檢查，所有的治療設施要齊全，包含 rituximab 和血漿置換
♦ 治療中心需有治療和處理併發症的經驗，另外也要有能力安排加護病房照護和緊急透析。
9.2 預後
9.2.1 存活 (survival)
♦ 影響存活的重要因子包含年齡、腎臟功能和/或在診斷時是否己有腎臟侵犯。
♦ AAV在沒有接受免疫抑制劑治療時的預後不佳。因此，接受免疫抑制劑治療可改善病患存活率，包括在老年病人 (年齡 >75歲)。
9.2.2 腎臟預後及治療反應
♦ 腎臟切片組織學可以預測長期的腎衰竭風險，目前有多種組織學預後計分法 (如., Berden et al. 及 Brix et al. ; Figure 75)。
Fig 75: ANCA相關的腎絲球腎炎的組織病理分類
♦ 在 Berden 的組織病理分類的驗證研究 (validation studies) 中，腎絲球 >50%正常的的局部型 (focal class) 有較好的預後 (outcome)，腎絲球 >50% 硬化 ( sclerotic) 則預後較差。在Brix發展的腎臟風險指數 (kidney risk score)中，較高的正常腎絲球比例 (>25%) 有較好的預後，不過在 >50% 的新月型 (crescentic class) 和混和型 (mixed class) ，在預後有存在差異的不同報告。
♦ 很重要的是，嚴重的腎臟損傷仍可能恢復，故不應因基於切片結果不理想而不給予誘導 ( induction) 治療。
♦ 50%的病人有持續性的血尿和蛋白尿，使得腎臟血管炎的治療反應很難評估。穩定或下降的肌酸酐可以做為依據，腎臟外疾病控制良好及發炎因子 (如., CRP) 變正常也會有幫助，但無法排除腎臟疾病仍在進展。
♦ 其他非 AAV 相關的 AKI 原因也要考慮，因此，在疾病病徵出現及在追蹤時發現治療反應不佳時，應該考慮腎臟切片。
♦ 沒有血尿時，組織學上不太可能有活躍的表現。持續蛋白尿可以反應疾病活動度和先前發炎造成的慢性腎實質損傷。這些慢性損傷代表腎臟不佳的長期預後。
♦ 持續性血尿的意義不明確。在一項回溯性研究中，是否有持續性血尿與末期腎病的發生無顯著意義，但在有血尿的病人有較多腎臟疾病復發。更重要的是，在疾病緩解後重新出現血尿可能代表腎臟疾病復發。
9.2.3 復發 ( Relapses )
治療要點 9.2.3.1：ANCA 持續陽性、ANCA 濃度增加、以及 ANCA 從陰性轉為陽性只能適度 ( modestly) 預測未來疾病的復發，但不應用於指引治療決策
♦ PR3 和 MPO-AAV 的特性在於會復發。
♦ PR3-ANCA 陽性病人的復發較多於 MPO-ANCA 陽性病人。在引導治療後達成 ANCA 轉陰有較低的復發風險。
♦ ANCA 上升或持續存在只可適度 (only modestly) 做為未來疾病復發的預測。
♦ ANCA 從陰性轉為陽性有較高的復發發生率，應考慮更頻繁的臨床評估。
♦ 考慮 AAV 的復發為其表現型態 (phenotype) ， ANCA 的檢測不應用於指引個別病人的治療決策
9.3 治療
♦ AAV之治療可分為初始期，通常稱為 “ 引導治療” ( induction) ，及後續的 “維持” ( maintenance) 期
9.3.1 引導治療 (Induction therapy)
建議 9.3.1.1 ：新發生的 AAV 建議類固醇合併 cyclophosphamide 或 rituximab 作為初始治療 (1B)
♦ 新發生的 AAV 治療有最佳的實證醫學證據。但有嚴重腎臟疾病 (SCr >4 mg/dL) 的病人，以 rituximab 做為引導治療的資料有限
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ Cyclophosphamide 合併類固醇曾在數個 RCTs 中作為引導治療使用
♦ 在兩項 RCTs中，rituximab 單獨使用或併用兩次脈衝 (pulse) cyclophosphamide跟 cyclophosphamide 效果相當，也有類似的感染併發症發生率
♦ 但是，在 Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis (RAVE) 試驗的事後比較檢定（Post hoc tests）中，發現 PR3-ANCA 次群組使用 rituximab 在第 6 個月有比較好的緩解率，其勝算比（OR）2.11 [ 95% 信賴區間 ( CI）: 1.04-4.30] 。在PR3-AAV 及復發的病人，較多使用 rituximab 病人在第 6 及第 12 個月達到緩解 ，其勝算比（OR）3.57 [ 95% 信賴區間 ( CI）: 1.43-8.93] 。但在 MPO-AAV的病人，使用的藥物和緩解沒有關連
♦ 關於cyclophosphamide 的使用途徑，口服和靜脈注射有類似的結果 ( outcome)
♦ 跟口服 cyclophosphamide 此起來，使用靜注 cyclophosphamide 可以減少使用的總劑量，在 Pulse Versus Continuous Cyclophosphamide for Induction of Remission in ANCA-Associated Vasculitides (CYCLOPS) 研究中，靜注 cyclophosphamide有較低的白血球減少症 (leukopenia) 發生率。然而，這些病人在長期的追蹤時有較高的疾病復發
♦ 在沒有危及生命 (non-life-threatening ) 的疾病，且排除快速進行性腎臟疾病的MPO-ANCA 病人，MMF 可以作為 cyclophosphamide 的替代性治療。
♦ MMF 與 cyclophosphamide 在 PR3 及 MPO-ANCA 的病患有相當的緩解率，但在 Clinical Trial of Mycophenolate Versus Cyclophosphamide in ANCA Vasculitis (MYCYC) 試驗中，PR3-ANCA 的病患使用 MMF 有較高的復發風險。
♦ Methotrexate合併類固醇可以用來治療沒有不可逆的組織傷害及沒有腎臟疾病的AAV，但跟 cyclophosphamide 比起來有較高的復發率和較高的累積傷害
♦ Glucocorticoid 是造成不良事件的主因。靜脈注射 methylprednisolone (1~3 g) 廣泛使用在嚴重表現的疾病，但並沒有經過RCT測試
♦ 大部分 RCT 在開始治療時使用劑量為 1.0 mg/kg/d 的口服 prednisolone / prednisone，同樣的，但這也沒有直接的 RCT 支持。
♦ 類固醇減量的速度在不同研究中都有差異，有些目標在 5 個月時停用，有些則在 6 個月後仍持續使用 5~10 mg/d。
♦ Plasma Exchange and Glucocorticoids for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis (PEXIVAS) 試驗中顯示在GFR <50 ml/min per 1.73 m2的病人，較快速度調降類固醇劑量與 ”標準” 調降流程比起來，一樣有效但較安全。
♦ RAVE trial中，使用 rituximab 治療的病人有較低的類固醇暴露，觀察性研究也支持在使用 rituximab 時可提早停用類固醇 ( Fig 79)。
♦ 補體標靶治療 (Complement-targeted therapy) 可能是另一種減少類固醇暴露的方式。一種口服的 C5a受體拮抗劑 avacopan 正在進行第三期臨床試驗 CCX168 (Avacopan) in Patients with ANCA-Associated Vasculitis (ADVOCATE) ，可以在AAV 替代類固醇治療並有潛力改善腎臟結果 ( outcome)。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 整體證據品質為中等，因為嚴重的不精確 (imprecision)
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 工作小組較著重在疾病達到完全緩解，這也是大部份被評估的研究之主要結果 ( primary outcome) 。長期的免疫抑制治療應併隨最少的不良事件。
♦ 在要考慮生育能力及在復發的病人，rituximab 是較好的選擇
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ 通常 rituximab 較 cyclophosphamide 昂貴，但考量後續成本 (cyclophosphamid藥物輸注和監測 ) 以及 rituximab 學名藥的成本降低，整體成本差不多。
♦ 使用靜注 cyclophosphamide 可以減少使用的總劑量，但是口服cyclophosphamide 較不昂貴
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 治療藥物的選擇，取決於病人的共病，年紀、偏好選擇、及當地藥物的可得性及價格
理論基礎 (Rationale)
♦ 在 RAVE 試驗中，復發的病人在第 6 及 12 個月在 rituximab 組比cyclophosphamide-azathioprine 組達到更多緩解，資料分析顯示 PR3-AAV 的病人，在第 6個月顯著的比 cyclophosphamide-azathioprine 組達到更多完全緩解
♦ 當解讀 RAVE 試驗時，要考量該試驗排除嚴重腎臟疾病的病人 ( SCr >4mg/dL)。目前也沒有 rituximab 在嚴重腎臟疾病做為引導治療的前瞻性研究
♦ Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Vasculitis (RITUXVAS) 試驗中，rituximab 合併使用兩次脈衝 cyclophosphamide 及類固醇在引導緩解跟不良反應上相當
♦ 在PEXIVAS研究，所有的病人在第一週都接受 1mg/Kg/d 的口服 prednisone /prednisolone，之後接著快速或緩慢的漸減 ( tapering) 程序。這樣在前 6 個月類固醇的暴露就有 50% 的差別。較低的劑量治療效果沒有比較差且比較安全，因此可做為首選
♦ 在PEXIVAS試驗，所有的病人都接受初始的靜注 methylprednisolone 1~3gm，然而其適當的劑量仍未確定
♦ Cyclophosphamide 劑量須隨著年紀及腎功能損傷而減低劑量，因為這些病人有增加的感染風險 (Fig 80)
♦ 在使用cyclophosphamide的療程期間，或在使用rituximab 作為引導治療的 6 個月內，建議使用低劑量的sulfamethoxazole/trimethoprim (TMP-SMX) ，或其他替代藥物，預防肺囊蟲肺炎（Pneumocystis pneumonia）。在那些接受反覆 rituximab 輸注，有結構性肺疾病，或持續免疫抑制或類固醇治療的病人，須考慮長期使用
♦ 在一個回溯性的研究，使用 rituximab 前的 IgG 值與用藥後的低丙種球蛋白血症 ( hypogammaglobulinemia) 相關。因此 IgG需在開始使用 rituximab時及之後每 6 個月測量。初始時的低濃度 ( 定義為 IgG < 3gm/L ；Fig 80 ) 可預測較高的 rituximab 引起的續發性免疫缺乏 ( immunodeficiency)
Fig 80 ：AAV 免疫抑制劑之劑量
治療要點 9.3.1.1 ：AAV 有腎臟侵犯時的建議治療流程 (Fig 76 )
治療要點 9.3.1.2 ：在病患表現嚴重降低或急速下降的 GFR (SCr >4mg/dl ) 時，支持使用 rituximab 合併類固醇的證據有限 (limited) 。Cyclophosphamide 合併類固醇為較適合 ( preferred) 的引導治療。此時亦可以考慮使用 rituximab 合併cyclophosphamide。
♦ 在 RAVE 試驗中，沒有病人的 SCr> 4.0mg/dL，因此在嚴重的腎臟疾病，使用可以作為 rituximab 合併類固醇作為引導治療的證據有限 (limited) ，而 cyclophosphamide 仍是較佳選擇
♦ 在嚴重的腎臟疾病，合併 4 次每週施打的 rituximab、 2 次脈衝 cyclophosphamide、及類固醇，可以做為靜注cyclophosphamide 3~6 個月的替代性治療。在 RITUXVAS 試驗中，這樣的治療與 cyclophosphamide 有類似的緩解率及不良事件
治療要點 9.3.1.3 ：選擇rituximab或cyclophosphamide作為引導治療的考量 (Fig 77)
Fig 77: 治療 AAV 時在 rituximab 與 cyclophosphamide 間選擇引導治療的考量因素
治療要點 9.3.1.4：選擇cyclophosphamide給藥途徑的考量 (Fig 78)
Fig 78: 治療 AAV 時選擇cyclophosphamide給藥途徑的考量
治療要點 9.3.1.5 ：在治療 3 個月後病患仍須持續透析，且無其他腎臟外之表現，則停用免疫抑制劑治療
治療要點 9.3.1.6：口服類固醇劑量漸降 ( tapering) 的建議 ( Fig 79)
Fig 79: AAV 之 prednisolone 降減療程
♦ 隨著 cyclophosphamide 引導治療，口服類固醇應於 6 個月內降低至 5mg/d
♦ 在使用 rituximab 作為引導治療時，口服類固醇可以於 6 個月後停用
♦ 第 1 周的口服類固醇劑量為 1mg/kg/d，接著按照流程降低劑量 (Fig 79)
♦ 表現較為嚴重的病人大多在初始使用靜脈注射methylprednisolone，劑量總量為1~3 g。這樣的做法不是依據實證且較容易產生類固醇副作用
治療要點 9.3.1.7：免疫抑制劑劑量建議 (Fig 80)
Fig 80 ：AAV 免疫抑制劑之劑量
治療要點 9.3.1.8 ：在SCr >5.7 mg/dl需接受透析或Scr急速增加，及有瀰漫性肺泡出血併低血氧症的病人，可以考慮血漿置換 ( plasma exchange)
♦ 在Methylprednisolone Versus Plasma Exchange for Renal Vasculitis (MEPEX) 試驗顯示在嚴重腎臟疾病的病人( SCr > 5.7mg/dL) ，使用血漿置換治療可以改善腎臟結果 ( outcome)
♦ 著重在增加的血漿置換治療之統合分析 (Meta-analysis) 顯示，可以在診斷後的第 3 及 12 個月減少末期腎病的發生
♦ PEXIVAS 試驗平均追蹤 2.9 年後，在表現 GFR < 50ml/min/1.73m2 或瀰漫性肺泡出血併低血氧症的 AAV 病人，無法證明血漿置換可以延緩進入末期腎病或死亡
♦ 目前沒有在嚴重腎臟疾病的病人 ( SCr > 5.7mg/dL) 使用血漿置換治療的統合分析 (Meta-analysis) 。
♦ 就目前而言，在 GFR <50ml/min/1.73m2 的病人並不建議例行使用血漿置換，但是在更嚴重的表現如 SCr > 5.7mg/dL ( 尤其有寡尿時) 或有瀰漫性肺泡出血併低血氧症的病人，可以考慮血漿置換
治療要點 9.3.1.9 ：在合併抗腎絲球基底膜 ( Anti-GBM) 及ANCA vasculitis症候群的病人加入血漿置換治療
♦ 在一個單一中心的研究， ANCA 的病人有 5% Anti-GBM抗體亦為陽性，32% 的 Anti-GBM 陽性病人有可測得的 ANCA，因此，兩者皆為陽性的狀況很常見
♦ 這些病人的表現比起 AAV ，更像 Anti-GBM 疾病，因此支持使用血漿置換治療 ( Fig 81)
♦ 不過，跟那些單純Anti-GBM 疾病不同，這些病人有復發的趨勢，且要接受維持治療
Fig 81: AAV血漿置換治療的劑量和頻率
9.3.2 維持治療
治療建議 9.3.2.1：在引導治療後，建議使用 rituximab，或 azathioprine 和低劑量類固醇為維持治療 (1C)
♦ 此建議著重於預防復發，但對於免疫抑制劑造成的相關不良事件較不在意
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ 直到現在，大部分維持治療的研究都接在以cyclophosphamide合併類固醇引導治療而緩解後
♦ 在使用 cyclophosphamide ≥ 3個月的引導治療後使用 azathioprine，相較於延長用 cyclophosphamide 至12個月，對於預防復發有同等的效果，但是有較少的白血球低下。
♦ 跟 azathioprine 比起來，MMF 作為維持治療對預防復發的效果較差，在感染方面也無優勢
♦ Methotrexate 和 azathioprine 在預防復發有同等的效果，且毒性及長期後果相似
♦ 整體而言，azathioprine 是 AAV緩解後維持治療的標準免疫抑制劑。
♦ 相較於使用 azathioprine 12 個月後開始漸減劑量，使用 4 年後才開始可以降低復發率和腎臟衰竭的發生率。
♦ 不論是 PR 3或 MPO-ANCA、1 2個月後 ANCA 持續陽性或轉陰性，較長期間使用 azathioprine 的好處並無差別。在這些研究中，整體死亡率、感染、嚴重不良事件都沒有差別，不過這方面的證據品質較為低。
♦ Rituximab 被發現做為 AAV 引導治療有效後，也被用於測試做為維持治療的效果
♦ 新發生的 AAV 在用 cyclophosphamide 引導治療後，維持治療用 rituximab 相較於 azathioprine 可降低嚴重復發但不能降低輕微復發 (MAINtenance of Remission Using RITuximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis [MAINRITSAN])
♦ 但復發的 AAV 在使用 rituximab 做為引導治療後，維持治療用 rituximab 相較於azathioprine 可降低嚴重和輕微復發。在感染率方面，rituximab 和 azathioprine 並無差別。
♦ 做為維持治療，rituximab可以用固定的時間表給藥，或根據 CD19+ B cell 及/或ANCA 重新出現來給予。雖然在預防復發的效果一樣好，但根據B cell出現給藥的rituximab的劑量比較少，兩者的不良事件沒有差異。(MAINRITSAN2 )
♦ 在維持治療時額外給予 TMP-SMX (160/800 mg)，在 1 或 2 年後的完全緩解只有些微或沒有差異。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 用 rituximab 做為維持治療的整體證據品質為低，因為用 rituximab 與azathioprine 維持治療來比較的 RCTs 較少，單一研究的病人樣本數較低且後續追蹤不足，因此有寬的信賴區間及嚴重的不精確，特別是整體死亡率和腎衰竭的重要結果(outcome)。
♦ 用azathioprine 做為維持治療以預防復發的證據品質為中等。
♦ 近期較無足夠證據支持在誘導治療後用rituximab和類固醇維持治療。
♦ 在維持治療期間持續使用類固醇的資料有限。大部分 RCT 類固醇都在引導治療期間或之後就停用，在 Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis (REMAIN) 試驗中，低劑量類固醇合併於 azathioprine 做為維持治療。
♦ 在一項觀察性研究及 RCTs的統合分析中，在 AAV 較長期間使用類固醇有較少的復發。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ AAV 復發的風險因子包括先前的復發病史，及 PR3- ANCA
♦ 在 RAVE 研究中，rituximab 引導治療組沒有維持治療，而 rituximab 組與 cyclophosphamide-azathioprine 組皆有很高的復發率，不過類固醇使用不到第 6 個月就停止了
♦ 如果沒有使用維持治療，病人可能會有高復發率，因此須監測
♦ 在表現腎衰竭但沒有腎外侵犯的 AAV-MPO 次群組病人，復發的風險低，所以免疫抑制引起感染的風險遠大於預防復發的好處
♦ 更進一步說，在腎功能異常的 MPO-ANCA 病人，可以不需要使用維持性免疫抑制，代之以密切的規則 ANCA 血清學檢驗
♦ 對於預防復發有最佳的實證是維持治療使用 rituximab，或長期 azathioprine 合併低劑量類固醇。
♦ 在 MAINRITSAN 研究中顯示，用 rituximab 此起 azathioprine 有較佳的生活品質。
♦ 因此本指引傾向使用 rituximab 作為維持治療，特別是曾有復發疾病、PR3-AAV、對azathioprine過敏、或用 rituximab 引導治療的病人 ( RITAZAREM)。
♦ 不過，要提醒的是目前缺乏 rituximab 作為維持治療的長期效果。雖然在 RCTs中使用 rituximab 後 IgG 沒有下降，長期的觀察性資料顯示有續發性免疫低下的風險。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ Rituximab較為昂貴且且不是全世界都有，但此藥物的生物相似藥(biosimilars)可以增加取得此藥的機會。
♦ 另外，預防復發可以降低住院的花費，引導治療的療程須經常到院。Rituximab亦可減少類固醇使用
理論基礎 (Rationale)
♦ 工作小組建議在所有 AAV 病人引導治療緩解後皆給予維持治療，可以是 cyclophosphamide 或者是 rituximab。這樣做是為了在緩解後預防復發
♦ 緩解的定義是沒有血管炎的表現。要為活躍性疾病的臨床表現評分，可以使用伯明罕血管炎活躍指數 ( Birmingham Vasculitis Activity Score , BVAS) 。
♦ 在追蹤時，應在所有病人做有結構性的臨床評估及發炎指標及腎功能檢查
♦ Cyclophosphamide 引導治療後使用rituximab 做維持治療在預防復發上優於 azathioprine ( MAINRITSAN)
♦ Cyclophosphamide 引導緩解後使用 azathioprine 維持治療最多到 18 個月跟持續 cyclophosphamide 1 年後再轉換成 azathioprine 效果相當 ( Cyclophosphamide versus Azathioprine for Early Remission Phase of Vasculitis ，CYCAZAREM )
♦ MMF 沒有比 azathioprine 有效
♦ 最短期間的維持治療在証據上薄弱；較長的維持治療可降低復發但有更多的副作用
♦ Azathioprine 延長使用4年 比 2 年更能減少復發 ( REMIAN ; AZA-ANCA)
與其他治療指引比較
♦ European League Against Rheumatism/ European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) (2016) 較偏向使用azathioprine 和類固醇做為維持治療 (相較於 rituximab)。
♦ 但本指引的實證研究小組 (ERT) 認為 rituximab 較 azathioprine 佳，因為有較低的嚴重復發。
♦ EULAR/ERA-EDTA 建議維持治療在引導治療後使用至少24個月。而本指引建議維持治療根據個別病人的復發風險和使用之藥物來決定，期間為18 個月到 4 年，而不是固定的治療時程。
♦ MPO-AAV使用 rituximab 引導治療緩解後，若病人可以嚴密監測，有時可以不用維持治療。這觀點是基於專家意見，只有微弱的實證，且專家間並無共識。
建議9.3.2.1 ：在使用cyclophosphamide引導治療後，應使用azathioprine合併低劑量類固醇，或單獨使用rituximab以預防復發
治療要點 9.3.2.2 ：在使用 rituximab 引導治療後，大部分病人應給予免疫抑制劑維持治療
♦ 工作小組的選擇，基於觀察性報告和 RITAZAREM 研究， 為使用 rituximab 做為維持治療
♦ RITAZAREM 研究亦顯示在復發疾病使用 rituximab 引導治療後，相較於使用azathioprine，使用 rituximab 維持治療可以降低嚴重和輕微的疾病復發。
♦ 然而，azathioprine 合併類固醇可作為替代療法。
♦ RAVE study 在引導緩解後不做維持治療，復發率在 MPO-AAV 較 PR3-AAV 低，因此有些專家認為 MPO-AAV 在使用 rituximab 引導治療完全緩解後有較低的復發率，所以可以不需要維持治療，只須密切規則監測血清 ANCA 和居家尿液檢測。
♦ 不做維持治療，在KDIGO工作小組中並沒有達到共識。
治療要點9.3.2.3 ：Azathioprine合併低劑量類固醇的最佳治療期間仍未知，但應該在引導緩解後介於18個月至4年之間
治療要點 9.3.2.4：Rituximab的最佳維持治療期間仍未知，至今的研究評估於緩解後使用 18 個月。Rituximab 做為維持治療時例行合併使用口服類固醇或口服免疫抑制劑並無角色
治療要點 9.3.2.5 ：當考慮停止維持治療時，需考量復發的風險，並告知病人及時注意復發之症狀 (Fig 82)
Fig 82: AAV增加復發風險的因子
治療要點 9.3.2.6：在引導治療使用 methotrexate，或無法耐受 azathioprine及MMF 的病人，可以考慮使用 methotrexate 作為維持治療藥物，但GFR小於60 ml/min/1.73 m2 時不可使用
治療要點 9.3.2.7 ：選擇 rituximab 或 azathioprine 作為維持治療的考量 (Fig 83)
Fig 83: 使用 rituximab 或 azathioprine 作為維持治療的考量
治療要點 9.3.2.8 ：維持治療的藥物劑量和使用期程建議 ( Fig 84)
9.3.3 復發疾病 (Relapsing disease)
治療要點 9.3.3.1 ：復發的病人 (有危及生命或器官) 應再次進行引導治療 ( 治療要點 9.3.1.1)，以 rituximab 較佳
♦ 復發對於免疫抑制劑的反應率與初次發病時類似，嚴重的復發應再次進行引導治療
♦ 當考慮是否要再次使用 cyclophosphamid e時，須考慮已使用過的累積劑量。累積劑量 >36g 與癌症之發生有相關。
♦在一項 RAVE 試驗的事後比較檢定 (Post hoc analysis) 中，復發病患使用rituximab 相較於 cyclophosphamide 有較高的緩解率，特別是 PR3-AAV 的病患。因此在復發 AAV 中較建議使用 rituximab。
♦ RITAZAREM 試驗中，187個復發的 GPA/MPA 病患使用 rituximab 引導治療有很高的緩解率，> 90% 在 4 個月內緩解。
♦ 較不嚴重的復發疾病，應增加免疫抑制劑，且要避免使用 cyclophosphamide。除了 MMF合併類固醇曾於 RCTs做為引導治療復發病患，其他藥物都沒有強烈實證。
♦ 然而，若使用 MM F治療較不嚴重的復發疾病，未來有較高的比例會復發，且會增加類固醇使用，因此目前的治療指引傾向使用 rituximab
9.4特殊狀況
9.4.1 ：抗性 (難治型，Refractory) 疾病
治療要點 9.4.1.1 ：抗性 (難治型) 疾病的治療可以增加類固醇 (靜注或口服)，若先前以 cyclophosphamide 做為引導治療則換以 rituximab，反之亦然。可以考慮血漿置換。
♦ 抗性疾病的成因包含對藥物不耐受 (intolerance)、服藥順從性差 (nonadherence)、 共病症使治療複雜化、由次發性原因造成的血管炎 ( 如惡性腫瘤、藥物或感染) 及真正的治療失敗。
♦ 腎衰竭持續進展所反映的可以是慢性損傷，不一定為活躍的疾病；此時腎臟切片可以用來評估腎臟疾病活動度。
♦ 數項小系列研究顯示 rituximab 在抗性血管炎有一定角色。
治療要點 9.4.1.2 ：在瀰漫性肺泡出血合併低血氧的病人，除了類固醇合併rituximab或cyclophosphamide外，應考慮血漿置換
♦ 沒有發生低血氧的瀰漫性肺泡出血有良好的預後，且跟隨肺外疾病控一起受制。
♦ 肺泡出血合併低血氧的早期死亡率高，應考慮血漿置換合併類固醇以及rituximab或cyclophosphamide治療。
♦ 在加護病房照護的病人，如需要如通氣輔助 (assisted ventilation)者，感染和死亡的風險特別高。
♦ 需避免白血球低下，類固醇用量應儘量減少。
♦ 在這種狀況，可以考慮血漿置換和高劑量靜脈注射免疫球蛋白。
9.4.2 移植
治療要點 9.4.2.1：移植延後至病患臨床完全緩解 ≥ 6個月後。ANCA之持續存在不應延遲移植
♦ AAV在腎臟移植後還是可能復發，在數項回溯性研究顯示AAV復發的頻率大約為0.02~0.03人-年。
♦ 復發率不受移植前緩解的時間長短或ANCA存在與否影響。
研究建議
♦ 隨機對照試驗(RCT)：在研究中納入病患報告結果(patient-reported outcome)、評估長期成效(outcome)、在嚴重AAV病患中使用rituximab是否可行、評估在不同人種使用治療的狀況。
♦ 生物標記(Biomarker)的研究：可以早期辨識疾病復發的指標、可以幫助治療選擇(如血漿置換)的指標、可以幫助預測rituximab的劑量和使用間隔時間的指標、對治療反應的替代指標 (surrogate marker)
跳頁轉 Guideline 中所提及的 Trial/Study 圖解摘要