這是 KDIGO (The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，一個致力於制定以實證醫學為基礎的腎臟病臨床指引的國際組織)，於 2021出版的腎絲球疾病治療指引 ( Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases)，因為太重要了，所以我們將讀書摘要與所有的人分享。
全文連結於此 (link)，雖然我們盡力維持內容的正確性，若閱讀有疑義時還請以原文為正解。我們將為每章建立一個單元，各章節連結如下，我們也會建立相關的臨床病例、病理切片及文獻整理，若對您有幫助，也希望給我們一些回饋。
Chap 6 : 成人局部節段性腎絲球硬化症，Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in adults
粗體：治療指引；♥ 指引細項；♦ 內文摘要；♣ 附圖說明
♦ 此章對表現蛋白尿及組織學上呈現局部節段性腎絲球硬化的成人病人提出治療建議。
定義
♦ 圍繞在 FSGS 分類的命名一向不一致且令人困擾，部份是組織病理學上的損傷模式 ( pattern of injury) 也被當作一種疾病。同樣地，FSGS 傳統上的分類，在切片顯示為 FSGS 病人的臨床表現、診斷、及治療上沒有實用性。因此，工作小組建議改變 FSGS 的命名，用以改善臨床的實用性及提供背後清楚的病生理學。
♦ Fig 49 提供所提議 FSGS 命名的概述，Fig 52 提供腎切顯示 FSGS 的續發性原因。
Fig 49 FSGS 命名的提議
原發性 FSGS
♦ “原發性” (primary) 和 ”特發性” ( idiopathic ) FSGS 過去兩項名詞可以互換，造成命名上很大的混淆。工作小組建議在任何的形態的 FSGS 刪去 ”特發性” ( idiopathic ) 的述訴，並支持後續將提到的 FSGS 定義。
♦ 我們定義原發性 FSGS 是一種臨床-病理學症候群，在光學顯微鏡顯示 FSGS，電子顯微鏡有廣泛的足觸融合 ( foot process effacement) ，及在臨床上表現腎病症候群。
♦ 腎病症候群的定義是蛋白尿 > 3.5gm/day，及低血中白蛋白 ( < 3.0 gm/dl)，通常，但不必定要伴隨脂質異常和水腫。
♦ 考慮診斷原發性 FSGS 時，須確定沒有可造成 FSGS 的其他原因。
♦ 雖然臨床-病理學上的原發性 FSGS 被認為肇因於某種循環中可滲透的因子，但此因子從未被確認過。
♦ 目前，唯一可以合理歸因於循環中可滲透的因子的 FSGS，在腎臟移植後快速發生，且可以血漿置換移除該因子而成功治療。
♦ FSGS 也可在沒有基因或其他可確認的續發性原因下發生，沒併有腎病症候群，在電子顯微鏡下也沒有廣泛的足觸融合。
♦ 這種 FSGS 在臨床及組織學上皆異於持發性 FSGS。我們提議稱其為 FSGS-未明原因 ( UC , undetermined cause)。
♦ 一般相信 FSGS-UC 的病人源自尚示釐清的續發性原因或基因。
續發性 FSGS
♦ 當 FSGS 的病變，不論有無出現廣泛的足觸融合，發生在己知病生理過程可導致 FSGS 的原因時，工作小組稱為續發性 FSGS。己知/推測續發性 FSGS 的原因如 Fig 52。
基因型 FSGS
♦ FSGS 的病變可出現在病人在足細胞及腎絲球基底膜的蛋白質突變時。在成人的FSGS 雖無例行進行基因檢驗 (第 6.1.2 節， 基因檢測)，但仍須以個別病人的狀況考慮。
♦ 舉例而言，基因型 FSGS 的病人通常年輕，有腎臟病家族史，有症候群表現，及通常對免疫治療反應差。若病因發現來自基因，工作小組稱為基因型 FSGS ( Fig 52 )。
緩解（remission）、復發（relapse）、治療抗性（resistance）、藥物依賴（dependence）
♦ 目前在或人 FSGS 的緩解、復發、治療抗性的定義尚無共識。
♦ 在工作小組的評估中，將成人 FSGS 及 MCD 的定義調和 ( harmonizing ，河蟹) 將簡化在流行病學的比較以及使成人特異性腎病症候群的治療有一致性。緩解、復發、治療抗性、及藥物依賴所建議的定義見 Fig 50。
Fig 50 FSGS 緩解、復發、治療抗性的定義 ( 譯註 : 把圖表改成文字較好閱讀)
完全緩解（complete remission）
蛋白尿降至 <0.3 g/d 或尿液蛋白與肌酸酐比值（PCR）<300 mg/g、穩定的血清肌酸酐濃度及血清白蛋白 >3.5 g/dl
部分緩解（partial remission）
蛋白尿降至 0.3~3.5 g/day 或尿液蛋白與肌酸酐比值（PCR) 300~3500 mg/g，且較初始值 (baseline) 下降超過 50%
復發（relapse）
在完全緩解後出現蛋白尿 >3.5 g/d 或尿液蛋白與肌酸酐比值（PCR) >3500 mg/g，或在部分緩解期蛋白尿上升 > 50%
類固醇抗性 FSGS（steroid-resistant FSGS）
使用 prednisone 1 mg/kg/d 或是 2 mg/kg QOD 超過16 週，仍出現持續的蛋白尿 >3.5 g/d 或尿液蛋白與肌酸酐比值（PCR) >3500 mg/g，且較初始值下降幅度不到50%
類固醇依賴 FSGS（steroid-dependent FSGS）
在類固醇治療中，或是治療完成兩周內復發
CNI 抗性 FSGS（CNI-resistant FSGS）
使用 cyclosporine，最低血中濃度 (trough leve) 在100~175ng/ml，或 tacrolimus，最低血中濃度在 5~10ng/ml，治療 4~6 個月後，仍出現持續的蛋白尿 >3.5 g/d 或尿液蛋白與肌酸酐比值（PCR) >3500 mg/g，且較初始值下降幅度不到 50%
CNI 依賴 FSGS（CNI-dependent FSGS）
在 cyclosporine 或 tacrolimus 治療中，或在 >12 個月的治療期完成後兩周內復發
6.1 診斷
6.1.1 原發與續發性 FSGS 的區分
治療要點 6.1.1.1：成人 FSGS 病人未表現腎病症候群時須評估是否有續發性原因 ( Fig 51；Fig 52)
♦ 組織病理學上的分類曾被建議用於區分腎切中 FSGS 的各種變異。雖然有些變異可建議是續發，但是以組織病理學上作為原發及續發的分類其預測價值仍不一致。而且，沒有組織病理學的表現可做為原發 FSGS 的特異性病徵（pathognomonic）。
♦ 因此，雖然電子顯微鏡下廣泛的足觸融合大多發生於原發性 FSGS，在續發性 FSGS 足觸融合比例的變異，顯示此項觀察不完全只發生在原發性 FSGS。同樣的，廣泛的足觸融合也無法區分原發性及基因性 FSGS。相反的，沒有廣泛的足觸融合無法完全排除原發性 FSGS，在一份系列研究中 ，一些原發性的病人的足觸融合量可以低到 30%。
♦ 54~100% 原發性的病人會發展出腎病症候群。不一的致病率原因是在一些研究中包涵了未認出的續發性 FSGS。
♦ 原發性 FSGS 典型的特徵是突然出現顯著的蛋白尿，在一份系列研究中，當續發性 FSGS 排除後，研究裡原發性 FSGS族群 100% 有腎病症候群。
♦ 因此，在接受腎切時未出現腎病症候群的病人應重新檢視原發性 FSGS 的診斷，也應尋找潛在的致因。
Fig 51 評估腎切為 FSGS 且無其他腎絲球病變的病人
Fig 52 續發性 FSGS 的原因
APOL1, apolipoprotein L1; CMV, cytomegalovirus; CNI, calcineurin inhibitor; EBV, Epstein-Barr virus; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; mTOR, mammalian target of rapamycin; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
6.1.2 基因檢測
治療要點 6.1.2.1：基因檢測對篩選過的病人有助益，且應轉介到有經驗的醫療中心 (Fig 53)
♦ 最近的研究報告了在家族性 FSGS，或對類固醇治療效果不佳病人的致病 (或可能致病) 的基因變異。
♦ 不過，基因檢測在成人 FSGS 的角色並不明確，因為在許多地區無法檢驗，也缺乏能判讀檢測結果的專家。
♦ 雖然基因檢測在先天性或嬰幼兒發作的疾病有較佳的陽性結果，分別是 100% 及 57% 為基因造成，在一項研究中，孩童前期之後才發作的疾病其基因引起的可能性就明顯的降低。
♦ 因此，沒有資料支持在所有成人 FSGS 病人進行基因檢測。
♦ 選擇過的病人，如那些有家族性腎臟疾病及/或有症候群徵象的病人，當基因檢測有潛在的益處時，可以轉介到專門醫療中心做進一步評估 ( Fig 53 )。
♦ 雖然大部份原發性 FSGS 成人對免疫抑制劑有反應，對治療有抗性是基因性常見的表現，尤其對類固醇治療無效是所有基因性 FSGS 一致的表現。
♦ 因此，當病人表現對免疫抑制劑反應不佳時，再考慮基因檢測可有較高機會有結果。
♦ 再者，在這些病人找出基因的變異時，應立即討論是否停止免疫抑制劑的使用。
♦ 除此之外，已知原發性 FSGS 在移植後常復發且有移植腎不良預後 ( outcome)，在一項研究中，移植後中位數 1.5 個月就有 32% 復發
♦ 相反地，基因性 FSGS 在移植後的復發大多為低，有些報告甚至沒有任何病人復發。
♦ 因此，在考慮腎移植的 FSGS 病人做基因檢測可提供移植腎的預後資訊。
♦ 基因檢測在活體捐贈者很重要，可以提供在捐贈後腎臟疾病發生的風險，尤其是那些在評估時尚無症狀但有基因變異者。
♦ 有非裔血統的病人，出現 APOL1 基因變異者有增加 FSGS 出現的風險。APOL1高風險的捐贈腎比無風險者更易失敗，而受贈者的 APOL1 基因跟移植腎之存活沒有關係。
♦ 因此，在捐贈者有 APOL1變異的高風險時，檢測 APOL1 突變能同時提供捐贈者疾病風險和受贈者移植腎預後的資訊。
Fig 53 在 FSGS 病人使用基因檢測
6.2 治療
6.2.1 未明原因的 FSGS ( FSGS-UC) 及續發性 FSGS 的處置
治療要點 6.2.1.1：在成人未明原因的 FSGS ( FSGS-UC)，或續發性 FSGS，不應使用免疫抑制劑
♦ 成人 FSGS 病人應接受如同在持續性蛋白尿患者所建議使用的支持性治療 ( Chap 1)，包括 RAS 阻斷，適當血壓控制，及飲食鹽份控制。
♦ 有潛在病因造成續發性 FSGS 的病人，應依據原本病因處置。
♦ 沒有證據或優先的理由在這類病人使用類固醇或其他免疫抑制劑。而這些治療可能帶來的傷害則很清楚。
♦ 治療上的難題出現在未明原因的 FSGS 病人表現出腎病範圍蛋白尿但是又不符合腎病症侯群。處置此類病人的指引文獻上有限。
♦ 工作小組建議給予上述所提之支持性治療，觀測腎病症候群的發展，及在臨床狀況改變時考慮再次安排腎切。
♦ FSGS 腎臟的預後跟蛋白尿的程度與持續性相關。研究顯示非腎病範圍蛋白尿的病人沒有免疫抑制治療下 10 年的腎臟存活率 > 90%。原發性 FSGS 病人若蛋白尿由腎病範圍減少至非腎病範圍，跟持續腎病症侯群者比起來腎臟存活率有明顯的改善 ( 80% vs, 40%)。
♦ 這些資料說明沒有腎病症侯群的病人腎臟預後良好，不須讓這些病人陷於類固醇治療的風險。
6.2.2 原發性 FSGS 的初始治療
建議 6.2.2.1：我們建議以高劑量口服類固醇作為原發性 FSGS 的第一線治療 (1D)
♦ 此建議著重於低品質證據指出類固類在原發性 FSGS 有可能使蛋白尿緩解，蛋白尿未緩解造成慢性腎病的風險，及腎衰竭伴隨的高致病率及死亡率，及較不顧慮高劑量類固醇的副作用。
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ 原發性 FSGS 和腎病症候群真實的自發性緩解率並不清楚，因為許多這類病人都以免疫抑制劑治療。一般認為自發性緩解率 >20%。
♦ 病人有腎病症候群比非腎病者有較差的腎臟預後，10 年的腎臟存活率為 57% 比 92%。因此，許多觀察性研究顯示治療造成的蛋白尿緩解有較佳的腎臟存活率，而持續有腎病範圍蛋白尿者大多有腎功能損失。
♦ 許多成人原發性 FSGS 的研究建議類固醇的治療增加達成緩解的機率，孩童的資料也類似。
♦ 因此，雖然有類固醇的潛在風險，工作小組評估此治療明顯的益處及未達到蛋白尿緩解時腎衰竭的風險，兩者可合理建議以類固醇作為成人原發性 FSGS的第一線治療。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 在考科藍（Cochrane）腎臟及移植登記庫的搜尋並未有 RCT 評估以類固醇作為成人原發性 FSGS 及腎病症候群的治療。
♦ 因為此建議的基礎為成人族群的觀察性研究，證據品質相當低。類固醇的效益也是外推 ( extrapolate) 自孩童的 RCT，類固醇可以治療孩童的腎病症候群，其中部份是原發性 FSGS。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 類固醇的可能的益處，包括降低腎病症候群的致病性 ( morbidity ) 及降低腎功能逐漸喪失的風險， 被評斷對病人極其重要。
♦ 工作小組也評估了長期高劑量類固醇的風險，包括代謝併發症、增加感染的風險、及對骨骼健康的效應。
♦ 工作小組判斷臨床上適合，且被適當告知 ( well-informed) 的病人，此起採用其他治療或不治療，應會選擇以類固醇作為原發性 FSGS 及腎病症候群的治療。
♦ 對類固醇治療的副作用有高風險，或非常在意要避免此類副作用者，成許會放棄使用類固醇而較願意使用替代的免疫治療。
♦ 在工作小組的評估裡，即使有也是少數，被適當告知的病人會選擇不以免疫抑制劑治療原發性 FSGS。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ 類固醇是便宜的藥物，也不須藥物濃度監測。在資源有限的狀況時，這類藥仍然可以獲得，甚至是唯一可取得的築。
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 類固醇的副作用在特定族群可能會比較高，如肥胖，糖尿病，骨質疏鬆，或精神疾病。
♦ 在這些病人，長期使用類固醇的副作用必須跟病人討論，也可尋求替代的免疫抑制治療。
理論基礎 (Rationale)
♦ 此建議著重在低品質的證據顯示在原發性 FSGS 且有腎病症候群的成人，使用類固醇可達成蛋白尿緩解，因而減少腎病症候群引起的致病性及腎臟衰竭的風險。
♦ 此建議較不顧慮類固醇使用併隨的副作用。
♦ 此建議為強烈，因為考慮到腎病症候群引起的致病性及持續性蛋白尿引起腎臟衰竭的風險，工作小組判斷大部份原發性 FSGS 的病人都會選擇類固醇作為初始治療。
♦ 再者，因為類固醇低價，廣泛可得，醫師熟悉使用，大多數的醫師有意願在臨床上沒有禁忌的病人當作初始治療。
治療要點 6.2.2.1：原發性 FSGS 初始治療的類固醇劑量方案如下 (Fig 54)。
♦ Fig 54 建議了成人原發性 FSGS 類固醇治療的初始劑量。
♦ 使用 1mg/Kg 的高劑量 prednisone/prednisolone 主要由孩童的隨機對照試驗(RCT) 外推而來，且曾用於許多成人的觀察性試驗。
♦ 由於每日高劑量類固醇的潛在風險，一項觀察性試驗評估在年長 FSGS 病人 (含多種類型) 使用隔日 (alternative-day) 類固醇，發現 3~5 個月後的完全緩解率約 44%，跟使用 1mg/Kg 的研究所報告的相當。
Fig 54 原發性 FSGS 的 初始治療
CNI, calcineurin inhibitor
♣ * CNI ，通常一天使用兩次，根據各別的成份，也可使用一天一次。
♣ 血中濃度無法提供細胞中濃度的資訊。
♣ CNI 目標範圍基於移植相關文獻。KDIGO 工作小組承認治療腎絲球疾病的目標仍未知。大多臨床醫師會檢測這些濃度以確認藥物遵從性及避免毒性。
♣ 日前，在個別病人合理的劑量，是調整到對蛋白尿有期望的效果與在對血清肌酸酐的影響間取得平衡，在肌酸酐持續上昇無法維持在高原期，或上昇大於基礎值 30% 時降低劑量。
♣ 若在劑量降低後肌酸酐仍未下降，則應停止 CNI 。
治療要點 6.2.2.2 初始的高劑量類固醇應持續使用到完全緩解，或在病人能容忍下最多 16 週，視何者先達成。
♦ 治療原發性 FSGS 時類固醇應使用至緩解達成，之後再漸減。
♦ 為了選免在快速緩解後增加復發的風險，須要建議最低的治療期間。
♦ 相反的，因為較長的治療不一定能再增加緩解的可能性 ( 或降低復發的可能性) ，須要建議一個最長治療期間，以降低不再有助益的類固醇暴露 ( exposure)。
♦ 早期的研究認為原發性 FSGS 是類固醇無法冶療的疾病且有不良的預後，不過，隨後的觀察性試驗顯示類固醇治療的效果可用較高的劑量及較長的治療期間來改善。
♦ 在成人原發性 FSGS 高劑量類固醇的最適當治療時間長短尚未建立，治療多久後要考慮類固醇抗性 ( Steroid-resistent) FSGS的診斷也是。然而，病人不可能接受高劑量類固醇不明確的治療。
♦ 成人微小變化疾病 ( MCD) 的觀察性研究顯示，將若高劑量類固醇延長至 16 週，將增加 10%~25% 的緩解率。原發性 FSGS 反應較 MCD 差，因此，治療超過 16 週不太可能有額外的治療助益。
♦ 高劑量類固醇治療最長期間定成 16 週以避免過早貼上治療失敗的標籤，及避免不必要的使用較貴的第二線免疫抑制劑。
♦ 基於可得的證據，目前並不確定 16 週類固醇治療，比期間較短的治療是否副作用明顯較差，及在原發性 FSGS是否治療的副作用超過帶來的益處，因為各研究報告副作用的方式並不一致。
♦ 因此，在工作小組的評斷下，因為更長的治療期伴隨益處降低及毒性的增加，高劑量類固醇治療最長期間應為 16 週。
♦ 值的注意的是，病人對治療有反應者，一般在 16 週前會有一定程度的蛋白尿減少，通常在開始療 4~6 週內。
♦ 如果蛋白尿持續且沒有減少的跡象，尤其病人出現類固醇的副作用時，高劑量類固醇應在 16 週前停止，並考慮其他替代治療。
治療要點 6.2.2.3 成人原發性 FSGS 對類固醇治療有及應者應接受 ≧ 6 個月類固醇治療
♦ 最適當的類固醇治療期間仍未知。治療期程在不同試驗中的範圍從 4 到 24 個月，所報告的完全及部份緩解率各為 28%~74% 及 0%~50%。
♦ 一項研究發現病人接受類固醇治療 > 16 週有 61% 的緩解率，此那些活療期間 < 16 週的 15% 高出甚多。
♦ 同樣的，另一項試驗顯示對類固醇有反應的病人接受明顯較長之治療期間，中位數為 5.7 個月。
♦ 相反的，另一項試驗顯示病人在第 6 個月若對類固醇仍無反應，再治療下去也不會有用。
♦ 綜合考慮到延長類固醇治療的毒性，因此提議總治療期間為 6 個目。
♦ Fig 54 略述了成人原發性 FSGS 的類固醇漸減作法。
治療要點 6.2.2.4 在有相對禁忌症或無法忍受類固醇的成人，需考慮以 CNIs 做為原發性 FSGS 的替代性免疫治療
♦ 成人也可能無法容忍長期的高劑量類固醇，在原發性 FSGS 的延滯病程中，有些病人可能無法接受類固醇的副作用。
♦ 病人若有肥胖、控制不良的糖尿病、精神疾病、或嚴重的骨質疏鬆，可認為是類固醇的相對使用禁忌。此類病人應考慮類固醇以外的替代治療。不過目前沒有以替代性免疫抑制劑作為成人原發性 FSGS 第一線治療的隨機對照試驗。
♦ 觀察性研究建議 CNIs 可用於減少暴露或甚至避免類固醇的使用。
♦ 一項 51位成人的回溯性研究在肥胖、糖尿病、及骨骼疾疾的原發性 FSGS 病人使用較低劑量的類固醇合併 cyclosporine 或 azathioprine ，結果比起只有單獨使用類固醇的 62.5%，有較高的合併完全及部份緩解率，各為 80% 及 85.7%。
♦ 一小型觀察性研究顯示在所有 6 位病人單獨使用 tacrolimus 治療，在 6.5 ± 5.9 個月後達成部份緩解，完全避免了類固醇的使用。
♦ 此外，在類固醇治療無效的原發性 FSGS 使用 CNIs 的良好治療治果，支持 CNIs 做為初始治療的選項。
♦ Fig 54 概述成人以 CNIs 做為原發性 FSGS 替代性第一線治療的進程。
♦ 其他觀察性研究尋求 CNIs 作為原發性 FSGS 第一線治療，考慮過使用 cyclosporine 初始劑量 3mg/Kg/d，平均使用 25 個月且無藥物治療監測，或 tacrolimus 4mg/d，最低血中濃度 4~7ng/ml，平均使用 13.6月 ± 11.8個月
6.3 特別狀況
6.3.1 類固醇抗性原發性FSGS
建議 6.3.1.1：在成人類固醇抗性原發性 FSGS，與其繼續使用類固醇或不治療，我們建議使用 cyclosporine 或 tacrolimus ≧ 6 個月 (1C)
♦ 此項建議著重在於達到蛋白尿緩解可降低腎衰竭的風險，及在對類固醇反應不佳的病人持續使用類固醇的額外風險。此項建議較不在意價格或 cyclosporine / tacrolimus 的腎毒性，也不在意藥物濃度監測的須要。
重要資訊 (key information)
益處與損害之平衡 (Balance of benefits and harms)
♦ 許多觀察性研究顯示，在成人原發性 FSGS 蛋白尿的降低及達成緩解與腎臟預後改善相關，對類固醇無反應則與腎臟衰竭強烈相關。
♦ 沒有達成緩解的病人，5 年及 10 年腎臟存活率分別為 60%~90% 及 25%~56%。
♦ 在沒有反應的病人繼續高劑量類固醇治療所帶來不必要的副作用，及持續蛋白尿的不良腎臟預後，有必要使用替代治療來達到緩解。CNIs，cyclosporine 及 tacrilimus，為兩項此類替代治療。
♦ 兩項小型的隨機對照試驗評估 cyclosporine 在成人對類固醇無效的原發性 FSGS 的效用。 在一項試驗，cyclosporine 作為 6 個月的單獨治療，在成人與孩童的 SRNS ( 類固醇抗性腎病症候群) ，包括 MCD及 FSGS，與支持性治療做為比較。 第二項試驗只有成人類固醇無效的原發性 FSGS，比較 cyclosporine 及安慰劑 26 週的治療。所有病人都有接受低劑量類固醇。
♦ 以上接受 cyclosporine 的病人緩解率各為 60% 及 70%。
♦ 沒有隨機對照試驗評估 tacrolimus 在類似的狀況的效果。不過，非對照的研究建議 tacrolimus 可替代 cyclosporine。
♦ 一項無對照組的研究在成人原發性 FSGS 及類固醇抗性，cyclosporine 抗性，或cyclosporine 依賴的病人，使用 6 個月的低劑量類固醇及 tacrolimus 。完全及部份緩解率各為 40% 及 8%，到達緩解時間約 3 個月。約 40% 病人發生急性，可逆的 GFR 下降。
♦ 另一項前瞻性研究評估在成人類固醇抗性原發 FSGS 使用 tacrolimus 48 週，發現整體緩解率改善 ( 完全緩解：38.6%；部份緩解：13.6%)，平均達到緩解為 15.2 週，急性可逆腎毒性為 15.9%。
♦ 在工作小組的評斷，根據這些有限的觀察性資料，及 tacrolimus 與 cyclosporine 相似的機轉，建議 tacrolimus 亦或 cyclosporine 任一皆可用於治療類固醇抗性的原發性 FSGS
♦ 使用 cyclosporine 後的緩解可較慢發生，在一些觀察性研究曾報告需時 4~6 個月，因此我們建議在標誌一位病人有 cyclosporine 抗性前，至少須嘗試治療 6 個月。
♦ 在工作小組的評斷，至少須治療 6 個月同樣適用於 tacrolimus，因 tacrolimus 一般認為是比較有效力的免疫抑制劑，在 cyclosporine 抗性或 cyclosporine 依賴性病人仍然有效，但治療超過 6 個月不會再改善治療的反應。
證據品質 ( Quality of evidence)
♦ 證據回顧小組 ( ERT) 進行系統文獻回顧 (systematic review)，比較在成人類固醇抗性原發 FSGS 使用 cyclosporine ( 併用或不併用類固醇) 對比支持性治療或類固醇。
♦ 一項小型隨機對照試驗 ( 病人數 = 22) 比較 cyclosporine 單獨治療及支持性治療，在 ESKD 的發展、腎絲球過濾率(GFR) > 50% 的損失、肌酸酐加倍、及感染的統計上結果 cyclosporine 較佳。不過，這是一項非常低品質的證據，因為研究的限制及很寬的信賴區間 (CI)，表示可觀的益處及傷害 (appreciable benefit or harm)。試驗中太少病人達到完全緩解；因此，此隨機對照試驗無法下結論 cyclosporine 是否造成完全緩解的差異。除此，此隨機對照試驗的研究群體差異大，包括成人及孩童的 MCD及 FSGS。
♦ 當 cyclosporine 與低劑量類固醇與類固醇單獨治療比較時，cyclosporine 有較大療效達成部份緩解及較低腎臟衰竭風險。這項隨機對照試驗的證據品質低，因為試驗的限制及只有一項小型隨機對照試驗 ( 病人數 = 49) 作此種比較。
♦ 兩族群病人在部份緩解的效果差異大 ( cyclosporine 1000人中 342人，比對單純類固醇 cyclosporine 1000人中 43人)。跟前述系統性回顧類似，太少病人治療後達到完全緩解；因此，此隨機對照試驗無法下結論 cyclosporine 是否造成完全緩解的差異。
♦ 同樣地，在一項小型隨機對照試驗 ( 病人數 = 25)，太少病人達到完全緩解以至無法決定 cyclosporine 加上類固醇是否與 methylprednisolone 單獨治療有差。
價值和偏好 （values and preferences）
♦ 達成疾病緩解及蛋白尿減少在緩解腎病症候群相關的發病率及腎功能逐漸喪失的風險，工作小組評斷對病人非常重要。
♦ 工作小組也評斷長期類固醇治療的有害副作用對病人非常重要，儘管此治療比起不治療有更多的臨床助益。
♦ 工作小組也評斷與類固醇治療的副作用比起來，病人會認為 cyclosporine 或 tacrolimus 的副作用比較不重要，或不使用 CNI 所造成的腎衰竭風險更高，尤其 CNI 的毒性可經由小心的監測藥物濃度，及使用最短可能的治療期來降低。
資源利用和成本 ( Resource use and costs)
♦ Cyclosporine 及 tacrolimus 治療比起類固醇或不治療有較高的經濟負擔，因兩者都比類固醇昂貴，也須藥物監測的額外支出。此外，Cyclosporine 及 tacrolimus，包括學名藥，在低資源狀況也有可能無法獲得或醫療經費無法核銷 ( 在台灣類似的狀況翻譯為：健保不給付) 。
♦ 很不幸的，在這些狀況下治療的選擇有限，醫師須衡量繼續使用類固醇的風險及治療停止後腎臟衰竭的衝擊。
實行的考量 ( Considerations for implementation)
♦ 目前沒有在成人類固醇抗性原發 FSGS 直接比較 cyclosporine 及 tacrolimus 的研究。不過一項非對照試驗建議在對 cyclosporine 沒有適當反應的病人使用 tacolimus 是有助益的。兩種 CNI 的選擇將在下一節討論。
理論基礎 (Rationale)
♦ 此建議較重視達成蛋白尿緩解可降低腎衰竭的風險，及在對類固醇無反應的病人持續使用類固醇的過度風險，較不在意 cyclosporine 及 tacrolimus 的價格及腎毒性風險。
♦ 此建議為強烈，儘管缺乏可證明的助益及明確的潛在傷害，工作小組評斷所有，或幾乎所有被充份告知的原發 FSGS 病人，若他們為類固醇抗性，將選擇停止類固醇及轉換至 cyclosporine 或 tacrolimus。
6.3.2 Cyclosporine 與 tacrolimus 的給藥方案
治療要點 6.3.2.1：類固醇抗性原發 FSGS 的治療：Cyclosporine 與 tacrolimus 的建議給藥方案 ( Fig 55)
♦ Fig 55 說明成人類固醇抗性原發 FSGS 的給藥提議
♦ Cyclosporine 的初始劑量在不同的研究中使用範圍從 3.5 到 6 mg/Kg/d，以 5 mg/Kg/d 最多。> 5.5 mg/Kg/d 的劑量發現有增加的腎毒性。
♦ 最低藥物濃度的目標差異更大，由 50 到 600 ng/ml。
♦ 考慮到 cyclosporine 的價格，劑量相關腎毒性，及不太可能須要立即達到治療濃度，比較合理的方式是從低劑量開始，然逐漸加藥量到目標最低藥物濃度。
♦ 除了一項研究的目標最低藥物濃度在 250~600 ng/ml，大多數研究顯示在 100~225 ng/ml 已可達成緩解，雖然較高的最低藥物濃度伴隨著腎絲球過濾率下降及腎毒性。
♦ 因此工作小組評斷目標最低藥物濃度在100~175 ng/ml 可在蛋白尿下降的好處及腎絲球過濾率下降的風儉中取得平衡，最低藥物濃度 225 ng/ml 不要超過太久。
♦ 一項非對照組研究建議 tacrolimus 的起始劑量為 0.15 mg/Kg/d，目標最低藥物濃度為 5~10 ng/ml。然而，在這劑量，平均最低藥物濃度在前 4 週大於目標治療濃度 ( 在目標治療濃度目標最高前 25%)，因此低一點的劑量較為謹慎。
♦ 另一前瞻性試驗 tacrolimus 的起始劑量為 0.1 mg/Kg/d，要達到的最低藥物濃度為7 ng/m。
♦ 使用 cyclosporine 或 tacrolimus 取決於多樣的因素，要考慮的要項包括藥物可得性、藥物價格、藥物監測的能力、醫師的偏好、及熟悉度。
♦ 藥物價格在有學名藥的狀況可能不再是個問題。
♦ 根據移植的文獻，tacrolimus 比 cyclosporine 有較強的免疫抑制效果，雖然未在成人 FSGS 的研究上確認。
♦ Tacrolimus 在外觀上的副作用較少，年輕女性應較能接受，因為接受 cyclosporine 的病人有多毛症 ( hirsutism) 及牙齦增生 ( gum hypertrophy) 的風險，在治療 > 1 年的孩童發生率各為 70% 及 30%。
Fig 55 類固醇抗性原發 FSGS 的治療
ACTH, adrenocorticotropic hormone; CNI, calcineurin inhibitors; eGFR, estimated glomerular filtration rate
6.3.3 CNI 的治療時間
治療要點 6.3.3.1 成人類固醇抗性原發 FSGS 對 CNI 有反應者應接受 CNI 至少 12 個月以減少復發的風險 (Fig 55)
♦ 雖然 CNI 在類固醇抗性的病人可有效達成緩解，但在藥物停止後經常復發。在一項研究 cyclosporine 在類固醇抗性疾病效果的隨機對照試驗，在 cyclosporine 停止後，1年後有 40%，78 週後有 60% 復發。
♦ 這結果也在另一項隨機對照試驗出現，在 cyclosporine 停止 1 年後有 69% 病人復發。
♦ Cyclosporine 的觀察性研究同樣報告復發率約 60%~80%。
♦ 同樣的，tacrolimus 也有高復發率，在藥物停止後有 76% 病人復發。
♦ 隨著每次復發，慢性腎臟疾病進展的風險增加，病人再給予額外的免疫抑制療程也增加副作用及藥毒性的曝露。盡所有努力來降低復發的風險至關重要。
♦ 最佳的 CNI 治療期，尤其要預防復發，在成人類固醇抗性原發 FSGS 尚未建立。
♦ 一項隨機對照試驗在包含成人及孩童的類固醇依賴及經常復發的原發性腎病症候群，比較 cyclosporine 及 cyclophosphamide，主要療效指標 (primary outcome) 為無復發存活 ( relapse-free survival)。Cyclosporine 開立 9 個月，然後每個月漸減 (taper) 25% 至 12 個月後全部停止。在成人族群，第 24 個月的復發率在 cyclosporine ( 50%) 與 cyclophosphamide (60%) 類似。
♦ 在類固醇抗性腎病症候群 ( SRNS) 的孩童長期使用 CNI 是一常見的臨床處置，雖然這樣的策略在復發的避免，腎毒性的風險，及長期腎功能的影響尚未建立。
♦ 這些有限的資料提出較長的 CNI 治療期間可降低復發的風險，尤其在這種替代免疾治療缺乏及復發的風險很明顯的狀況下。
♦ Fig 55 說明了類固醇抗性 FSGS 的治療方案，在有反應的病人建議 CNI 的治療濃度應該至少維持 12 個月。之後 CNI 可漸減，由臨床狀況，藥物容忍度，醫師認為是否合適，及經濟考量決定藥物減少的步調與程度。
♦ 完全緩解及有藥物毒性的病人，CNI 或許需要較快的減量。
6.3.4 病人對 CNI 治療無效或無法容忍
治療要點 6.3.4.1 ：類固醇抗性的原發 FSGS 成人對 CNI 治療無效或無法容忍時，應轉介至專業醫療中心，考慮重新切片，替代治療，或加入臨床試驗 ( Fig 55)。
♦ 目前缺乏證據可以建議在類固醇抗性的原發 FSGS 成人對 CNI 治療無法容忍或無效時該如何治療。
♦ 工作小組的觀點是這些病人需要高度專業化的照顧，且應轉介到有適當專業的治療中心。
♦ 一些免疫抑製劑曾試用於成人原發 FSGS，可參照 Fig 55。不過，大多數研究設計不佳，為觀察性質，檢定力不足以得出有效的結論，及有差異的結果。尤其在這些病人額外的治療大多途勞無功，此起益處，更可能增加的是免疫抑制劑副作用的風險。因此，病人應在這些專業治療中心評估是否須要更進一步的免疫抑制。
♦ MMF 及高劑量 Dexamethasone 作為不能容忍 cyclosporine 的病人之替代治療在 KDIGO 2012 GN 指引列為 2C 建議。此建議基於一項在孩童及年輕成人比較 cyclosporine 及 MMF 合併高劑量 Dexamethasone的隨機對照試驗，在兩組並沒有達成統計上之差異。此試驗並沒有如預期達到 500 收案數，兩組各只隨機收案 138人而有嚴重的檢定力不足( underpowered)。因此，MMF 是否比 cyclosporine 差並無法排除。
♦ KDIGO 2021工作小組同意比較適合的方式是將 MMF 合併高劑量 Dexamethasone 在臨床建議中移徐，在其他治療失敗時再作為替代療法。
6.3.5 復發的處置
治療要點 6.3.5.1 成人先前對類國醇治療有效的原發 FSGS 復發時，可以用治療成人復發性 MCD 的方式處置 ( Fig 47 )
♦ 治療原發 FSGS 的復發只有非常低品質的證據。
♦ 如果復發是發生在先前對類國醇治療有效的病人，則復發的治療方式建議如同成人復發性 MCD ( Fig 48)
研究的建議
♦ 鑑定並確認對類固醇治療有效的原發性 FSGS 之生物標記物（biomarkers）；這包括數十年來仍難以捉摸的滲透性物質。
♦ 須要的隨機對照試驗：
◊ 在成人原發性 FSGS 評估類固醇治療的效用及不良作用，包括每天及隔天使用的給藥方式
◊ 決定在成人原發性 FSGS 最佳的的治療時間長度，及在初始高劑量類固醇後，比較短期或延長治療的緩解、復發、及不良事件率
◊ 在成人類固醇抗性原發 FSGS 評估 CNI 的效用，併或不併用類固醇
◊ 在成人類固醇抗性原發 FSGS 評估 CNI 的最佳治療時間長度
◊ 評估在原發 FSGS 的治療和腎移植後預防 FSGS 復發中，血漿置換術（Plasmapheresis）和 LDL 血漿分離術的角色