玖、糖尿病治療劑 (Anti-diabetic Agents)
原著：vins
編修：黃昌弘, 王舜禾 (2018/09)
9.1 Insulin |
(Ref: PK/PD of drugs prescribing information/NEJM/UpToDate)
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特徵 |
藥物 |
Onset(hr) |
Peak(hr) |
Duration(hr) |
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Rapid (超短效) |
Insulin Glulisine (Apidra®) [261] |
15 min |
30-90 min |
2-4 |
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Insulin Aspart (NovoRapid®) [253] |
15 min |
30-90 min |
4-6 |
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Short |
Regular insulin (Humulin-R®) [295] |
30-60 min |
2-3 |
8-10 |
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Intermediate (中效) |
Insulin NPH |
2-4 |
4-10 |
12-18 |
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Basal |
Insulin detemir (Levemir®) [439] |
1-2 |
5-8 hr, but flat |
12-24 |
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Insulin glargine (Toujeo®) [593] (U300) |
6 |
No peak |
24-36 |
Pre-mixed insulin：
NovoMix30®＝Insulin Aspart (超短效) 30%＋Protamine-crystallised insulin aspart(中效) 70% ；
NovoMix50®＝Insulin Aspart (超短效) 50%＋Protamine-crystallised insulin aspart (中效) 50% ；
Humalog 50Mix®＝Insulin lispro (超短效) 50%＋Insulin lispro protamine (中效) 50% ；
1. 正常人在開刀前禁食會給予含 5% glucose 的點滴 500ml (約含 Glucose 25g)；所以糖尿病患者的 5% 含糖點滴 500 ml 中加入 4u-6u RI (Regular insulin)，主要是 Cover 加入的這 25 克 glucose。（先 4u 就好，不夠再加 (記憶: 4*25=100)）
2. 一般而言，1u RI 約可以降 25-30 mg/dL 的血糖。一般病房的病人，血糖目標 200 以下。所以會有以下的 RI sliding scale：
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血糖 |
< 200 |
200-250 |
251-300 |
301-350 |
351-400 |
> 400 |
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RI |
obs |
2u |
4u |
6u |
8u |
給 10u，然後 2 小後recheck |
♠ 每一格的跨度也不一定要用「2u」為單位，也可以用 1u 或 3u，視病人對胰島素的反應而定，病人瘦一點用 1u，胖一點用 3u。
更安全一點，可使用 Apidra 或 NovoRapid，它的 onset 快，duration 短，尤其在怕發生低血糖的病人族群推薦使用，如 ICU 或較瘦的老人家；在 sugar 大於 400 的情況，因為會 Q2H f/u 血糖，容易原本打了 10u RI，後來 sugar 仍然超過400 會再被打 10u RI，這樣 2 次胰島素注射下去，因為 RI duration 可至 10 小時，疊加後就易半夜低血糖：所以新的 Sliding scale，可由起手式開始給予，較安全:
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血糖 |
< 200 |
200-250 |
251-300 |
301-350 |
351-400 |
> 400 |
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Apidra (起手式) |
obs |
1u |
2u |
3u |
4u |
6u (因為實在太高了), recheck 2 hours later |
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若仍高，轉為 |
obs |
2u |
4u |
6u |
8u |
10u, recheck 2 hours later |
♠ 每一格的跨度可以先設定為「1u」，若是血糖還是不降，隔天再改成「2u」的跨度。
1. 住院中因為其他疾病、點滴的關係有可能血糖短暫升高，所以用 Sliding scale 輔助控制。值班的目標只要讓高血糖下降，又不會低血糖即可。第2天本 Team 上班若血糖持續高且沒有特別原因，就要考慮把regular的血糖藥加量了。Sliding scale 本來的設計是指在三餐飯前使用，所以如果是半夜空腹時使用，要極小心低血糖！
2. 另外 MICU 的病人，專家建議要更嚴格的血糖控制，不要超過 180，所以 RI sliding scale 變成超過 180 要控制：
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血糖 |
<180 |
180-200 |
201-250 |
251-300 |
301-350 |
351-400 |
> 400 |
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RI |
obs |
2u |
4u |
6u |
8u |
10u |
給 12u，然後 2 小後 recheck |
(國外一般住院血糖控制多為使用 IV insulin pump，在國內 ICU 少用，可考慮折衷改用超短效胰島素 sliding scale)
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血糖 |
< 180 |
180-200 |
201-250 |
251-300 |
301-350 |
351-400 |
> 400 |
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Apidra 或 |
obs |
1u |
2u |
3u |
4u |
5u |
7u (因為實在太高了), recheck 2 hours later |
|
若仍高，轉為 |
obs |
2u |
4u |
6u |
8u |
10u |
12u, recheck 2 hours later |
♠ 另外還有 insulin pump 的 scale，用於 DKA／HHS 或 ICU 血糖特別難控制的病人(DKA 是一定要用 insulin pump，但是 HHS 另外也可以選擇 basal insulin + RI sliding scale)。使用 insulin pump 至少要 q2h 測血糖。一旦血糖獲得控制 or Anion Gap 正常 (=10-12) 就可以改成 basal insulin + RI sliding scale，但是要和basal insulin overlap 2 小時。泡法可以參考：
RI 100u + N/S 100mL ➤ 等於每 1 mL 含 RI 1u，滴速如下，視病人對胰島素的反應調整裡面的數字：
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血糖 |
<150 |
150-200 |
201-250 |
251-300 |
301-350 |
351-400 |
401-450 |
451-500 |
>500 |
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滴速(mL/hr) |
Off pump |
0.5 |
1 |
1.5 |
2 |
2.5 |
3 |
4 (太高) |
5 (太高) |
♠ 補充一下 DKA 的治療準則，分成 4 個面向：
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不要因為使用 insulin 造成病人 hypokalemia, 會心律不整死亡! |
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IV hydration |
Hypovolemic shock, 就是 NS challenge；算 Correct Na=Na+2.4*((sugar-100)/100),看 [Na] 決定要用 0.45% Saline or NS. Run 15-20ml/kg/hr, 大約等於每小時 1000ml |
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Insulin |
stat IVP 0.15u/kg, Insulin pump run 0.1u/kg/hr, 60kg 病人可以run 6u/hr (上表 run 5u), 目標降 50-70/hr |
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[K] |
打 CVC, if K<3 => KCL 60 meq, hold Insulin pump, if K: 3-3.9=> KCL 40 meq, if K: 4-5.4=> KCL 20 meq , peripheral line 最高可以承受 KCL 20meq (1 amp)+ NS 500ml, run 100ml/hr；central line 可以承受 KCL 40 meq (2 amp)+ NS 100ml, 1 hour run out；另外 [P] 也要隔天 recheck 看看有無 shifting 後降低 |
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Bicarbonate |
打 Bicarbonate 也會降 [K], 在 ICU 由 A-line 抽血發現 pH:6.9-7.0: 2 amp sodium bicarbonate + D5W 200 ml, run 200 ml/hr; pH<6.9: 4 amp sodium bicarbonate + D5W 450 ml, run 200 ml/hr; pH>7.0 就 OK |
1. 監測血糖常利用 Finger blood sugar (F/S)。家中若要備血糖機，最好買原廠的而且好操作、針刺不痛。
2. 一般病房：測 1~4 段：從 QDAC 到 BIDAC 再到 QIDAC。血糖穩定後，測的次數可以減少。(若是打 3 次飯前短效 +1 次睡前長效insulin則一天至少測 4 段QIDAC)
3. F/S驗的是interstitial blood，而正式抽血驗的是 Plasma，所以 F/S 常會與抽血的數值有約 10% 的誤差。附帶一提，血糖機 show “high” 常代表血糖超過 600。
4. 短效型的 RI：作用迅速，持續時間不長。一般皮下給予後半小時即開始有效作用，2 小時達到最強降血糖效果，4-12 小時後失去效力。
5. 中效型的 NPH：2-4 小時呈效，8 小時達最高治療作用，持續約 12-18 小時；由於作用緩慢，所以需用於治療 HHS、or Hyperkalemia (D50W 2 amp+RI 10u)，均選用 RI，不選擇 NPH。
6. 從未打過 insulin 的 type 2 糖尿病患者，basal insulin 開始劑量為2unit/kg/day，而 pre-meal insulin 開始劑量也是 0.2unit/kg/day 均分成 3 次，以 60 kg 病患為例: (Ref: Washington Manual)
7. 3餐前 15 分鐘各 1 次 Apidra/RI ＋ 睡前 1 次 Toujeo/ Lemevir
➤ 以60 kg type 2 DM 病患為例，即三餐前各 4u Apidra，睡前 12u Toujeo SC
8. Basal insulin 有兩種，Insulin glargine (舊的 Lantus®;新的 Toujeo®) 和 Insulin detemir (Levemir®)。兩者的差別為 Lemevir 的半衰期較短，而且有一點peak，若使用較低地劑量時 (如 Levemir 8 IU)，有可能效力會撐不到 24 小時。一般傳統basal insulin 通常是睡前打(如 Levemir or 舊的 Lantus)，因為其 duration只是接近 24 hr，睡前打效果較可能撐完 24 小時；若是早上打，可能不到 24 小時血糖就會高起來了。新時代胰島素 (Toujeo and Degludec) ，因為其 duration 都遠超 24 小時，所以早上打或晚上打就沒有差別了。Basal 達到穩定的效果約需 2-3 天，所以不急著頻繁調整劑量，目標是 AC sugar <140，每 1u basal insulin 可以降低 AC sugar 大約 30，待 AC<140，再把 short acting insulin 調整讓 PC sugar <180 (或是加上短效 Glinide 類 OAD)。
9. 調整 insulin 時可以 2 單位的往上加，若遇低血糖時，至少要 4 單位的往下降。若是新時代胰島素 (如 Touejo) 劑量加太快所造成的空腹血糖過低，除了本來的劑量要減量之外，當天可能還需要劑量減半給予，甚至是跳過半天或一天不打，因為其duration較長，劑量加太猛可能會連續好幾天都低血糖。(Ex: 本來 W1 打 Toujeo 26 IU HS, 病人開始低血糖 (AC glucose:60) ➤ W2 打 Toujeo 13 IU HS ➤ W3 打 Toujeo 22 IU。可視情況調整)
10. 有時入院調血糖的病人，會在住院期間一天打 4 次胰島素 (MDII)，但是一天 4 次執行上實在太不方便，所以出院為了方便有時會改成 NovoMix (超短效 + 中效)，劑量就是把一天四次所使用的 insulin 的量加起來除以 2，作為 BIDAC 的劑量。但是考慮到安全，有時會再打個 8 折帶回去。但個人覺得此藥潛在風險不小(因為含中效，可以 cover 到下一餐)。例如早上打了 insulin，早餐吃得可以，萬一中午胃口差，下午就低血糖了。個人覺得要生活非常規律的病人才適合。
11. HbA1C 一般控制在 7% 以下。 HbA1C = 7% 的情況下，平均血糖約為 170，每增高 1% 加 35。所以一個 HbA1C = 10%的病人，平均血糖約為 170 + (10 – 7)*35 = 275。
12. 一般來說是先控制好飯前血糖才去考慮飯後血糖 (因為控制飯前的藥物通常也會幫助到飯後血糖，且飯後血糖和病人的飲食狀況有關，若是個飲食不正常的病人，飯後就特別難控制)。
9.2 Oral Anti-Diabetic (OAD)
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Ref: 曾健華醫師 (First choice作者)
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藥效(器官)/機轉 |
藥物分類 |
學名(商品名) |
降 A1C |
優點 ➤ 適合者 |
副作用 |
禁忌* |
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促分泌(胰臟)/抑制鉀離子通道 |
長效 QD~ BID |
Sulfonylurea(SU) |
Glimepiride(Amaryl®) 2mg Gliclazide(Kludone®) 60mg Glibenclamide(Diabetin®)5mg |
1.5 |
降飯前血糖➤ 較瘦病人 |
低血糖、 體重增加 |
肝腎 |
|
短效 TIDWM |
Non-Sulfonyurea (Meglitinide類) |
Mitiglinide(Glufast®) |
1.5 |
降飯後血糖➤ 老人,腎差 |
低血糖、 體重增加 |
||
|
促分泌(胰臟)/減少Incretin分解 |
Dipeptidyl peptidase IV inh. (DPP4 inhibitor) |
Sitagliptin (Januvia®) Saxagliptin (Onglyza®) Vidagliptin (Galvus®) |
0.8 |
不會低血糖 ➤老人, AC正常, PC高 |
|
(腎),but Trajenta 1# qd 固定量 |
|
|
增加敏感(肝臟)/糖質新生â |
Biguanide |
Metformin (Glucophage®500, 850mg)、(C.T.L XR® 500mg) |
1.5 |
體重些微減輕 ➤ 肥胖病人 |
吐、腹瀉、 乳酸中毒 (MALA) |
心肝腎 GFR <30 |
|
|
增加敏感(肌肉脂肪)/ |
Thiazolidinediones(TZD)
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Pio-glitazone(Actos®30mg) |
1 |
可減少insulin用量 |
水腫、 心肌梗塞 |
心肝 |
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抑腸道內 雙醣分解 |
α-Glucosidase inhibitor |
Acarbose (Glucobay®50mg)、 (Deglu®50mg) |
0.7 |
不會低血糖 |
腸脹氣、 腹瀉 |
腎 Cr>2.0 |
|
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(腎臟)/ 讓葡萄糖由近曲小管排除 |
Sodium-glucose Co-transporter 2 inhibitor (SGLT-2 inhibitor) |
Empagliflozin(Jardiance®25mg) Dapagliflozin(Forxiga®10mg) Canagliflozin(Invokana®100mg) (Invokana台灣未上市) |
0.7 -0.8 |
體重減輕 |
UTI、生殖道感染、酮酸中毒、脫水 |
|
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|
促分泌(胰臟); 抑制升糖素分泌(胰臟) |
Glucagon like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 Receptor agonist) ➤屬於 “Incretin” |
Liraglutide(Victoza®)6mg/ml,3ml |
1.1 |
體重減輕 |
Victoza １７１９元/支 |
|
|
|
Exenatide(Byetta®) |
0.8 |
||||||
|
Dulaglutide(Trulicity®) 1.5mg/0.5ml, once weekly |
0.8 -1.6 |
||||||
*禁忌裡，括號➤(腎): 表示腎功能差要調整劑量；無括號➤腎: 則表示GFR<30不建議使用
複方：Amaryl-M®＝Glimepiride (Amaryl®) 2mg ＋ Metformin 500mg ➤ SU
Glimet®＝ Glimepiriride(Amaryl®) 2mg + Metfromin 500mg ➤和上方是一模一樣的藥物: SU
GlucoMet®＝ Glibenclamide (Diabetin®)5mg+ Metformin 500mg ➤ SU
ActosMet®＝ Pioglitazone (Actos®) 15mg ＋ Metformin 850mg ➤ TZD
JanuMet®＝ Sitagliptin(Januvia ®) 50mg ＋ Metformin 500mg➤ DPP4i
- 不考慮contraindication的狀況下，各guideline一致同意Metformin為第一線用藥(所以才會這麼多種metformin複方藥物!)，第二線則理論上都可以。另外guideline建議超過3種口服血糖藥就要考慮basal insulin了，所以門診開到4種以上的血糖藥，若是被健保刪，想寫申覆都找不到guideline來support。所以若是已經超過3種血糖藥，又無法說服病人使用Basal insulin時，請轉內分泌科！
- Sulfonylurea、Glinide(=Meglitinide類)的原理在抑制胰臟Beta細胞的鉀離子通道。這樣一來，細胞內鉀離子下降，則鈣離子進入細胞內，促進胰島素分泌。所以長效的Sulfonylurea和短效的Glinide沒辦法併用，是因為它們機轉太類似了，可能增加了低血糖的風險。隨然SU這類藥物比較可能造成低血糖的隱憂，但是就降血糖效果(A1C降5)與價錢考量來看卻是C/P值最高的，所以仍然常被當作Metformin之後的第二線選擇。
- 短效non-sulfonylurea理論上要飯前15-30mins吃，但是執行上困難，而且萬一吃了藥忘了吃飯或是沒辦法吃飯，會容易造成低血糖，雖然這種低血糖一下就過去了（不像長效sulfonylurea那樣甚至可以低血糖1-2天），但是擔心的話，可以請病患將藥物隨餐一起吃（with meal）➤使用Glufast 1-2# TIDWM
- DPP4 inhibitor其實出了好幾種：
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藥物 |
腎功能正常 |
CCr 30-50 |
CCr < 30 |
|
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Sitagliptin(Januvia®) |
100mg 1#QD |
100mg 0.5# QD |
100mg 0.25# QD |
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|
Saxagliptin(Onglyza®) |
5mg 1# QD |
5mg 0.5# QD |
||
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Vildagliptin(Galvus®) |
50mg 1# BID |
50mg 1# QD |
AST/ALT > 3倍不能用，3個月追蹤一次肝指數 |
|
|
Linagliptin(Trajenta®) |
5mg 1# QD |
腎功能差不需調整劑量 |
||
- Metformin會讓肝臟對於胰島素的敏感度增加，就可以抑制肝臟的糖質新生；另外也可以增加肌肉對於胰島素的敏感性，增加糖分的利用。
- Metformin在腎功能不好者（GFR<30）的病人是禁忌症，另外，Metformin造成的GI upset：噁心想吐、拉肚子是dose dependent，所以若是病人GI upset的話可以考慮先減量而不是完全停掉。一般起始會從T.L XR(緩釋) 500mg 1# QD開始，或者是Glucophage 500mg 1# BID或Glucophage 850mg 1# QD 開始。每隔1周加上500mg，或是隔2周加上850mg，它的Max dose為2550mg / day。
- Metformin在心肝腎不好的病人都不能使用，最嚴重的副作用是lactic acidosis= Metformin-associated lactic acidosis(MALA)。要闢謠的是：Metformin做CT(w/ contrast )前後兩天要暫停使用，因為擔心Contrast induced nephropathy，進而影響到metformin腎臟代謝排除變差造成MALA，其實是不對的➤對於 eGFR<60的病人只要打contrast media的當下那一次停用Metformin即可( Ref: (Can Assoc Radiol J2007;58:79–87))。和FDA的建議是要做contrast CT時，當下停止服用就可以了一樣，並不用兩天前。
- 目前台灣TZD的藥只剩Actos® 30mg，它會活化細胞核的PPARγ接受器，使得細胞表面的GLUT4增加，讓更多的糖分被利用，另一方面也可以促進脂肪分解而減少胰島素阻抗。Actos：(1)在體重上升、fluid overload（例如pulmonary edema）和CHF（NYHA Fc III-IV）的情況下禁用. (2)還有Actos由肝臟代謝，ALT上升超過上限5倍則不能使用. (3)容易造成骨質疏鬆. (4)會增加膀胱癌的風險. Actos效果慢（需幾個禮拜才見效），長期用當然有好處，但若是住院中想馬上看到血糖降下來，此藥就顯得緩不濟急了。
- α-Glucosidase inhibitor這類的藥物會抑制腸道內讓＂寡醣＂變成＂單糖＂的酵素，而降低我們飯後的血糖，所以沒有被腸道吸收的寡醣到了大腸，會造成腸子脹氣，甚至腹瀉；記得Creatinine> 2.0禁止使用。
- SGLT-2 inhibitors這類藥物會抑制腎臟近曲小管上的SGLT-2對於糖分的再回收，使得多餘的糖分排出體外，可以減重又可以降血壓，其中empagliflozin(Jardiance®25mg)已經證實了可以降低Cardiovascular death。這類藥物要注意的副作用有UTI, genital tract infection。
- 以Incretin(腸促素)為基礎的藥物有DPP4 inhibitor和GLP-1 agonist兩種。GLP-1的功能有四種：(1)促進胰臟Beta細胞分泌(2)抑制胰臟Alpha細胞分泌glucagon(升糖素).(3)減緩胃排空速率. (4).作用到中樞神經，產生飽足感。DDP4 會讓Incretin被分解掉，也就失去了作用，所以DPP4 inhibitor去抑制它就可以增加體內Incretin的量；而GLP-1就是Incretin類的賀爾蒙：裡面的Byetta及 Victoza則是GLP-1類似物(analogue)。
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✎ 記住「純」控制飯後血糖的只有4種：Glinide、超短效/短效insulin、Acarbose、DPP4 i。 ✎ 個人使用習慣如下（渦蟲:若是簡大師看到這段，請鞭小力點 XD）： (1) 以新診斷的 Type 2 DM為例，假設沒有任何contra-indication／comorbidity下。若 Life style modification無效，我會首選 Metformin，看血糖高低決定起始劑量，也許從500mg 1# BID開始，再慢慢調整 (2) 若是 Metfromin加到1500~2000mg/day還不行，就加上長效SU。 (3) 第三線選DPP4i (4) 若是三個藥都用上了還是沒效，雖然還是可以加上Actos，但一來效果慢，二來它本身降血糖的效果就沒有很好。這時我就會換上Basal insulin為基準的藥物了。 (5) 加上Basal insulin後，我會保留Metformin +/- DPP4i ➤ 以早上空腹血糖來調整basal的量，等早上空腹血糖達到目標了，再來調飯後血糖（用Glinide 類的Glufast 1-2# TIDWM 或Acarbose），教病患根據胃口來調整藥量（胃口差吃半顆或不吃，胃口好吃1-2顆）。若飯後血糖還是控制很差，Glufast和Acarbose一起上。還不行就只好改成MDII(Multiple dose insulin injection)了。 |
9.3 DM Neuropathy |
DM neuropathy 與 gene 有關，目前證據顯示血糖嚴格控制並無法讓 DM neuropathy 不發生。它發生的時間不定，不像 retinopathy 或 nephropathy 有 time course。早期的神經病變是可逆的。治療藥物有：(Ref: UpToDate)
(1) TCA 三環抗憂鬱：Amitriptyline (仁愛無此藥!)
(2) SNRI 血清素正腎上腺素回收抑制劑；抗憂鬱藥：Venlafaxin(EFExor®)、Duloxetine (Cymbalta®千憂解)
(3) Anti-convulsant 的 Pregabalin (Lyrica®), eGFR > 60，可以從 150 mg/day，逐步加量到 300 mg/day
(4) Alpha-lipoic acid（硫辛酸）(仁愛無此藥!)：是一種人體原本就存在的脂肪酸，可以擔任輔酶的角色，還有強大的抗氧化效果
(5) Capsaicin cream 是辣椒裡面的辣椒素 (仁愛無此藥!)。
(6) Lidocaine patch (仁愛無此藥!)
衛教的部分：
有DM Neuropathy的病人，要特別照顧足部，小心傷口的產生進而Ulcers，進展到需要 Amputation。