Rhabdomyolysis and Acute Kidney Injury

作者/講者: 盧彥廷醫師

校稿: Dr. Ian YC Chen

上次校閱: 2018/04/08

1. 為橫紋肌因為Trauma or non-trauma(drug, myopathy, genetic….etc)造成肌細胞溶解，因此釋放細胞中電解質、肌蛋白以及Sarcoplasmic protein (creatine kinase, aldolase, LDH, AST & ALT)
   1. 電解質：造成hyperkalemia(又常伴隨AKI), hyperphosphatemia, hyperuricemia, high-AG metabolic acidosis, hypermagnesemia, hypocalcemia(因鈣鏻沈澱造成)
   2. 肌蛋白：Myoglobin大量釋放造成tubular obstruction, 惡化AKI
   3. Creatine kinase：從肌細胞大量釋放造成hyperCKemia，用於早期診斷為主。
2. Cause: 可分為九大項，各自又有特殊需要注意的臨床評估
   1. 其中illict drugs or alcohol abused or traumatic patient出現Myoglobinuria-induced AKI的機會比其他都高。
3. Myoglobin介紹
   1. 正常的Myoglobin可以自由的被腎臟glomerulus filter並metabolized
   2. Myoglobin與Hemoglobin皆為heme protein，的結構中都有二價鐵ferrous oxide，因此都能結合氧氣。Myoglobin上有一個heme group，而Hemoglobin上有四個heme groups，在結構上Myoglobin結合氧氣的能力大於Hemoglobin，因此解釋兩者生理上的差異：Hemoglobin運送氧氣，而Myoglobin儲存氧氣。
   3. 而當Myoglobin釋放至血液後因氧化作用將二價鐵氧化為三價鐵ferric oxide
   4. Myoglobinuria直接代表有rhabdomyolysis
   5. 臨床如果能看到Gross reddish-brown(tea-colored) urine時代表serum myoglobin濃度超過 100mg/dL，因此並非所有rhabdo都能出現myoglobinuria。
   6. Myoglobin本身是對腎臟沒有傷害的。而在在酸性的尿液中，Myoglobin會與Tamm-Horsfall progein結合形成complex，進而阻塞Tubule!!!!
4. Rhabdomyolysis-induced AKI：主要探討造成AKI的原因，可大致分為三項：intrarenal vasoconstriction, direct & ischemic tubular injury, tubular obstruction
   1. Intra-renalvasoconstriction：主要機制為下
      1. 肌細胞溶解進而形成Fluid sequestration，水份被拉至間質後造成Volume depletion，活化RAA system ＆ADH system
      2. 肌細胞大量溶解並釋放包內的電解質、cytokines後刺激腎臟血管收縮。可影響的cytokines包含endothelin-1, thromboxane A2, TNF-aplha…etc。
   2. Proximal direct & ischemic tubular injury
      1. 當Myoglobin在酸性環境中，氧化作用驅使其中heme的二價鐵ferron轉為三價鐵ferric oxide，造成釋放hydroxyl radical &自由基 free radical，這些自由基在近端小管直接破壞nephron
   3. Distal tubular obstruction
      1. 主要受到Tamm-Horsfall protein–Myoglobin complex的阻塞，而在volume depletion時會更嚴重!!
5. 臨床評估
   1. Pigmented granular cast, reddish-brown urine, marked serum CK ↑
   2. 「urine dipstick test postive, but no RBC cell」：由於前面提到在Hb & myoglobin中都有heme，所以檢測上可以出現這樣典型表現。
   3. Rhabdomyolysis-induced AKI的特色為
      1. Serum Creatinine上升速度很快
      2. 常造成oliguria，甚至進展至anuria！
      3. FENa <1%，這與其他常見造成Acute tubular necrosis的表現不同。文中的解釋是rhabdomyolysis是以pre-glomerular vasoconstriction & tubular obsturction為主，而非tubular necrosis！
   4. Electrolyte imbalance的嚴重度可用來評估rhabdomyolysis的嚴重度！
      1. Hyperkalemia：很危險，記得複習降血鉀！(shifting, membrane stabilizer, excretion)
      2. Hyperphosphatemia：會抑制1alpha-hydroxylase，因此限制calcitriol也就是1,25(OH)-2D的合成，Vitamin D ↓
      3. Hyperuricemia：在酸性尿液中尿酸無法排出。
      4. Hypocalcemia：由於鈣鏻沈積＆血鈣shift入necrotic muscle cell，造成血鈣下降，因此在symptomatic hypocalcemia時必須適時補充。
         （沒有症狀就不需要補！）
          
6. 臨床治療：
   
   1. Volume resuscitation：起手式為 400cc/hr（200~1000cc/hr，依照臨床嚴重度），目標為UOP>3ml/kg/hr！
   2. Alkalinization：若Urine pH<6.5時可以使用。
      每給1L N/S 就補充「1 L D5W + 100 mmol NaHCO3」
   3. Calcium supply：在symptomatic hypocalcemia使用
   4. Osmotic diuresis：可考慮使用Mannitol （最高到200g/day），當UOP > 20ml/hr時停止。
   5. Renal-replacement therapy：當resistant hyperkalemia、oliguria or anuria、fluid overload、resistant metabolic acidosis時可考慮使用。
7. Alkalinization鹼化治療：
   1. 主要在動物實驗中發現三大好處＋一臨床顧慮：
      1. 減少在酸性尿液中的Tamm-Horsfall protein–Myoglobin complex，降低tubular obstruction。
      2. 減少自由基＆減少myoglobin生成ferric oxide。
      3. Met-myoglobin 造成的vasoconstriction只會出現在酸性環境中。
      4. 臨床顧慮：大量Normal Saline的灌入會造成hyperchloremia non-AG metabolic acidosis
   2. 但也要記得鹼化帶來的壞處：
      1. 增加Intra-cellular acidosis的風險
      2. 惡化Hypocalcemia！
   3. 因此在顧及上面提到的好壞之後，EBM上其實並沒有太多的證據支持Alkalinization，不過大多的研究都是Bicarbonate + Mannitol + Saline V.S Saline alone，是否有其他的研究能提出也等待結果！
   4. 值得一提的是，在學理上當病人有metabolic acidosis時，給予 saline + bicarbonate是合適的，所以本文才會認為當Urine pH<6.5時可以使用！