☆ 血液動力學的改變可分成短期和長期兩部份
☆ 早期降血壓的效果來自減少細胞外液和血漿容積 → 降低心臟前負荷及心輸出
☆ 拮抗性的交感神經系統和 RAAS 系統活化雖會短暫的造成週邊血管阻力增加，但是擋不住血壓下降的效果
☆ Thiazide 合併 ACEi 或 ARB 使用可增強降壓效果
☆ 後期降血壓的效果和血漿容積就無關了，因此時血漿容積會回到治療前的狀態
☆ 此時降血壓的效果可能來自機轉尚不清楚的全身血管系統阻力下降
☆ Thiazides 停用後仍會有殘餘效果
☆ 容積增加、體重上升、 renin 下降等會很快出現，但是血壓只會緩慢上升，且不會馬上達到治療前的狀態
☆ 加上生活形態改變，長期使用 Thiazides 的病人停藥一年後，有 70% 病人可以維持不用吃藥
☆ 短期利尿劑的耐受性 ( tolerance) 來自減少的細胞外容積、腎小管中藥物濃度降低 (mechanism?)、RAAS 及交感神經系統活化、及心房鈉尿肽（ANP) 和前列腺素 (prostaglandin) 及減少
☆ 使用藥物後的鹽滯留 ( sodium retention) 和鹽的攝取量有關 ( Sodium retention 的解釋請看這裡，也是 NEJM 的 paper 哦！ Link )
☆ 長期使用後的剎車效應 ( braking effect )
♦ RAAS 系統活化 → 血管收縮素 II (angiotensin II ) 上升 → 近端鹽吸收增加 → 送到遠端的鹽減少 → 利尿劑沒什麼好再排的
♦ 在下游的腎小管增生及 ENaC up-regulation
☆ 耐受性可藉由增加劑量或合併利尿劑 ( 環利尿劑 [ loop diuretics] +/- thiazides +/- potassium-sparing agents 或 mineralocorticoid-receptor antagonists)克服
☆ 用 thiazide 可降 SBP 10~15 mmHg ，DBP 5~10 mmHg
☆ Low-renin，或對鹽敏感的高血壓患者效果較佳 : 老年人、黑人、高心輸出者
☆ Thiazide 可治療 Gordon’s syndrome
☆ WNK1 會抑制 WNK4，而 WNK4 會抑制 NCC 的活化
☆ WNK1 gain of function 或 WNK4 loss of function會使 NCC 一直作用，造成鹽和水的蓄積 ( Gordon’s syndrome)
☆ 對 thiazides 的劑量己經從早期的大劑量進化到認為低劑量即己足夠
☆ 在 SHEP trial 大於一半的病人只要用半量的 chlorthalidone (12.5 mg) 即夠控制血壓
Original slide Link
☆ GFR < 30~40 時 thiazide 效用變差
☆ Metolazone 在此時仍有效：用來和環利尿劑合併使用，用了 3~5 天或脫水差不多後改成一週三次
☆ 環利尿劑也可降血壓，但長期效果比 thiazides 差
☆ 環利尿劑在 GFR < 30~40 時使用較適合
☆ Furosemide (Lasix) 應該使用 BID 的頻率
☆ 保鉀利尿劑 (potassium-sparing diuretics) 降血壓不太有效
☆ 它們的價值在於降低鉀的流失
☆ 在使用 ACEi/ARB 而發生醛固酮 ”突圍” ( aldosterone breakthrough) 時，可使用這類利尿劑
♥ NEJM 原文的 ”逃脫” (escape) 是錯的哦 !! ( 可以寫 to the editor 了 😉 ，為何 NEJM 錯了，請看這裡 Link
☆ Spironolactone 為一非選擇性的 MR antagonist，半衰期約為 20 小時
☆ 在 12.5~ 50 mg/day ( 1/2# ~2#) 即可對有阻抗性的病人提供進一步降壓效果
☆ Spironolactone 在腎功能差的病人仍能使用，但要小心造成高血鉀
☆ Eplerenone 專一性較佳，較不會造成男乳女化等副作用
☆ 我們來看看古老的、使用利尿劑的 trial
☆ 一個是 1967 發表於 JAMA 的 ” Effects of Treatment on Morbidity in ，Hypertension ” Link
☆ 另一個是 ALLHAT trial，此較了 thiazide，CCB ，ACEi，和 α blocker，也是發表在JAMA Link
☆ 在 ALLHAT，α blocker 很快就叫停，因為跟 thiazide 比起來有較多的心衰竭
☆ Trial 結束時，剩下三者的主要療效指標 ( primary endpoint ) 差不多
☆ Chlorthalidone 在次要指標如心衰竭及中風則優於其他
♥ 以下灌水一下
☆ VA Cooperative Study 出現之前，沒人知道高血壓要不要治療，有沒有好處
☆ 因為選的是血壓很高的病人 ( DBP 115~129 mmHg)，所以很快就看出治療的好處，而 trial 也提早結束
☆ 再來是 ” 都是帽子 ” trial
☆ 起始用藥分成 Amlodipine、 Chlorthalidone、 Doxazosin、 或 Lisinopril
☆ 主要評估指標 ( primary outcome) 在各組間無大差別
☆ Chlorthalidone 在心衰竭優於 Amlodipine 及 Lisinopril
☆ 在中風方面，Chlorthalidone 優於 Lisinopril，尤其是女性及黑人
☆ 新發生的糖尿病患者 : Chlorthalidone, 11.6% ; Amlodipine, 9.8% (P = 0.04 vs chlorthalidone) ; Lisinopril, 8.1% (P < 0.001 vs chlorthalidone)
☆ 血鉀低於 3.5 者當然也是 Chlorthalidon 組多 ( 8.5%)
☆ ALLHAT 結論 : Thiazides 既便宜，效果又好，應該當作一線藥物，有多重藥物需要時，也應包含 thiazides ( JNC 7 花了一點空間在說明 ALLHAT，及建議要考慮使用 Thiazide)
☆ ALLHAT 裡的 LL 是 Lipid Lowering，這部份怎麼沒結論呢？ ( 繼續灌水)
☆ Lipid trial 分用藥 (statin, pravastatin [ Mevalotin] ) + 飲食建議，及只有飲食建議 (usual care) 兩組
☆ Usual care 組，如果需要，還是可以用 statin (!!)，結果有 30% 病人用了，而且用的是比 pravastatin 更新更強的 statin
☆ 因此兩組沒差別並不意外 (Link)
☆ 不同 Thiazides 之效果是不是差不多呢 (class effect)？ Chlorthalidone 因其在 SHEP 及 ALLHAT 的戰績，最常被建議
☆ Chlorthalidone 的強度是 Hydrochlorothiazide 的兩倍
☆ 根據研究的結果，從 1977 ( JNC 1) 年來的指引都把 thiazide 當作高血壓第一線治療
☆ 英國則建議使用在年長者及黑人
☆ 在美國，可使用 thiazide 者實際上只有 1/3 在用
☆ 原因是 thiazide 太便宜了，不值得廠商再花大錢作 trial ，而且有更多的新藥要推銷
☆ 大多數病人需要多重藥物控制血壓，利尿劑要做第一線還是當作追加治療看來只是學術上的爭辯而己
☆ Thiazide 會升高尿酸及血鈣值
☆ Thiazide 增加鉀及鎂的排除，大約會降鉀 0.3~0.4 mEq/L
☆ 在鉀 < 3.8 mEq/L 的病人使用 thiazide 時可考慮併用保鉀利尿劑
☆ 低血鉀可能是 thiazide 造或血糖異常的原因
☆ ALLHAT trial 裡使用 tiazide 組有較多新發生糖尿病患者
☆ 要強調的是，這樣的血糖變化並沒有降低 thiazide 所帶來的好處
☆ 字太小看不清楚吧，一段一段來 :
☆ 若引起痛風發作，先使用降尿酸藥，再不行就換降壓藥
☆ 低血鉀：驗鎂；加 ACEi/ARB 或保鉀利尿劑；限鹽
☆ 反應不佳 : 限鹽；加量；或加 ACEi/ARB
☆ 低血鈉 : 檢查有否其他藥物作用，如 SSRI ( 在仁愛，最常遇到的是用了 Minirin)
☆ 對磺胺類藥物有過敏史 : 並非禁忌症
☆ 有空腹高血糖或糖尿病：並非禁忌症；治療心血管病病因子
結論 : 治療高血壓不要忘了這個便宜又有效的老藥 ( 在 GFR < 30~40 時則改成 Furosemide BID)，小心低血鉀，但更常見的是低血鈉